Zdravie a reprodukčné funkcie vaječníkov sa riadia spojením štruktúr, ako sú hypotalamus a hypofýza. Neurónové bunky umiestnené v špeciálnej oblasti mozgu sú zodpovedné za produkciu hormónov, ktoré stimulujú alebo naopak brzdia výkonnosť vnútorných orgánov a systémov. Tento hormón má názov - gonadropín - uvoľňujúci sa hormón, ktorý sa produkuje priamo v hypotalame, a predstavuje veľmi rozsiahly kolaps proteínov zodpovedných za stimuláciu produkcie luteinizačného a folikuly stimulujúceho hormónu. Skupina uvoľňujúcich faktorov zahrnuje nasledujúce biologické zložky, ako napríklad:
- Kortikotropín - hormón uvoľňujúci;
- Somatoliberín;
- Tyreoliberín.
Všetky vyššie uvedené látky pôsobia na bunky, ktoré sa nachádzajú v prednom laloku hypofýzy, kde priamo prebieha syntéza tropických hormónov rovnakého mena.
K uvoľňovaniu hormónu GnRH do krvi dochádza raz za 60 minút. Tento jav poskytuje citlivosť na vplyv hypofýzových receptorov a prispieva k priaznivému fungovaniu orgánov reprodukčného systému. Ak dôjde k akejkoľvek poruche a začne sa zvyšovať množstvo a frekvencia vstupu gonadorelínu do krvi, dôjde k strate citlivosti na účinky receptorov a v dôsledku tohto javu je narušený mesačný cyklus. V prípade veľmi zriedkavého vstupu GnRH do krvi v tele ženy nedochádza k ovulačnému procesu a k menštruácii nedochádza dlhší čas.
Uvoľňovanie hormónu uvoľňujúceho gonadotropín závisí od vplyvu biologicky aktívnych látok, ako sú:
- Norepinefrín;
- Serotonín;
- Acetylcholín;
- Kyselina gama-aminomaslová;
- Dopamín.
Častý stres, emočná depresia, zlý spánok majú negatívny vplyv na fungovanie reprodukčného systému, ale okrem negatívnych faktorov existujú aj pozitívne, ktoré majú priaznivý vplyv na výkon pohlavných orgánov. Hlavné sú:
- zdravý životný štýl;
- vyvážená strava;
- pozitívne emócie;
- nedostatok stresových situácií.
Antagonisty hormónu uvoľňujúceho gonadotropín sú nasledujúce lieky, ako napríklad:
- Orgalutran;
- Firmagon;
- Cetrotide.
Vyššie uvedené lieky majú účinok na ľudský organizmus, pričom inhibujú produkciu luteotropínu a folikuly stimulujúcich hormónov. Najčastejšie sa tieto lieky používajú na prípravu na oplodnenie in vitro. Doposiaľ užívanie liekov umožňuje stimulovať ovuláciu, počas ktorej nie je jedno vajíčko pripravené na oplodnenie, ale dozrieva niekoľko súčasne. Tento jav sa v lekárskej praxi nazýva superovulácia.
Na dosiahnutie tohto stavu sa používajú agonisty hormónov uvoľňujúcich gonadotropín, ktoré sa musia podávať podľa špeciálne vyvinutej schémy. V dôsledku podávania takýchto liekov sa zvyšuje koncentrácia estradiolu a môže dôjsť k skorému uvoľneniu maximálneho množstva LH. Výsledkom je, že proces ovulácie sa začína pred časom, vajíčka sa začnú strácať a nemôžu sa použiť na ďalšie umelé hnojenie.
Keď sa potom antagonisti dostanú do ľudského tela, začnú sa aktívne viazať na receptory GnRH a ich účinok začne niekoľko hodín po priamom podaní. Trvanie týchto liekov by malo byť také, aby nastal plný rast a vývoj folikulov a nedochádzalo k predčasnej ovulácii. 12 hodín po podaní antagonistov je hypofýza opäť pripravená na použitie tohto liečiva, ktoré umožní nástup stavu superovulácie a dozrievanie niekoľkých ženských zárodočných buniek. Pri použití tejto schémy je znížené riziko ovariálnej hyperstimulácie, ktorá sa môže vyvinúť v prípade veľmi dlhého používania agonistov gonadoliberínu.
Tento stav je sprevádzaný výrazným zvýšením objemu vaječníkov, ako aj výskytom brušných kvapiek, abnormálnym hromadením tekutiny v pleurálnej dutine, ako aj zhrubnutím krvi a tvorbou krvných zrazenín. Príjem antagonistov hormónov uvoľňujúcich gonadotropín sa začína 5 alebo 6 dní po začiatku užívania hormónov stimulujúcich folikuly. Ak dôjde k zvýšeniu folikulov na veľkosť 17 - 19 mm, užívanie antagonistov sa preruší.
Režim správy
Lieky, ktoré sú antagonistami gonadorelínu, prešli obrovským výskumom a sú bezpečnými liekmi, ktoré sa používajú na liečbu neplodnosti.
Všeobecne známymi a najčastejšie používanými liečivami pre antagonisty hormónov uvoľňujúcich gonadotropíny sú Cetrotide a Orgalutran. Práve tieto dva lieky prešli registráciou a je možné ich zakúpiť v lekárňach v Ruskej federácii.
Tetrocid
Kresba z Medside
Liečivo Tetrocid sa vyrába vo forme prášku určeného na prípravu injekčného roztoku, ktorý má dávku 0,25 mg alebo 3 mg. Orgalutran je tiež dostupný vo forme roztoku na subkutánne podávanie, ktorého dávka je 0,25 mg.
Vzhľadom na to, že liek Cetrotide má dve rôzne dávky, je možné ho podávať dvoma rôznymi spôsobmi. Prvou je jednorazová injekcia lieku v množstve 3 mg. Terapeutická účinnosť tohto lieku po podaní trvá 96 hodín. Na konci tohto obdobia sa môže podať udržiavacia dávka 0,25 mg. Druhým spôsobom použitia Cetrotidu je denné podávanie minimálneho množstva 0,25 mg. Orgalutran sa tiež podáva každý deň v dávke 0,25 mg.
Obrovskou výhodou pri jednorazovom podaní veľkého množstva liečiva Cetrotide je pokles počtu injekcií a k zavedeniu ďalšej dávky 0,25 mg dochádza raz za každých 10 indukčných cyklov. Nevýhodou použitia takého množstva je zvýšené riziko vzniku negatívneho účinku na folikuly, ktoré aktívne rastú a vyvíjajú sa. Je to spôsobené tým, že dochádza k výraznému poklesu produkcie luteinizačného hormónu.
Podľa výsledkov veľkého množstva štúdií, v ktorých sa tieto dva protokoly porovnávali, sa zistilo, že miera tehotenstva bola v prvom aj druhom prípade rovnaká.
Začiatok uvádzania
Účinok po použití lieku sa dostaví čo najskôr. Na stimuláciu vaječníkov sa preto nevyžaduje dlhá príprava. V období prípravy na stimuláciu je veľmi dôležité zvoliť vhodnú taktiku a určiť dobu, počas ktorej je potrebné potlačiť syntézu gonadotropínov, s preventívnym cieľom nie nástupu maxima luteinizačného hormónu.
Aplikačné protokoly
Existujú dva spôsoby zavedenia protokolov, počas ktorých sa budú meniť antagonisti GnRH, ktoré si navzájom nie sú podobné a sú úplným opakom každého iného.
Flexibilný protokol
Podstatou tejto metódy je zavedenie prvej injekcie liekov antagonistov gonadotropínu - uvoľňovania hormónov v závislosti od koncentrácie estradiolu v krvi alebo od stupňa dozrievania folikulu a jeho veľkosti.
Opravený protokol
Prvá injekcia lieku sa vykonáva v určený deň cyklu (často sú v týchto dňoch šiesty alebo siedmy).
Vyššie opísané protokoly, ktoré používajú antagonistické lieky hrg, sa testovali pomocou špeciálne navrhnutých testov. Podľa výsledkov týchto štúdií sa zistilo, že napriek rovnakému počtu návštev ultrazvukového vyšetrenia ženy, ktoré dostávali terapiu podľa prvého typu, alebo presnejšie podľa flexibilného protokolu, potrebovali menej injekcií a nižšiu dávku dávkovanie liekov - antagonistov hormónov uvoľňujúcich gonadotropín. Okrem toho mali tiež vyšší počet zrelých oocytov.
Pozitívny sotrón
Inými slovami, prispôsobenie jedného alebo druhého protokolu osobným charakteristikám reakcie ženského folikulárneho aparátu po celú dobu stimulácie dozrievania viac ako jedného vajíčka umožňuje nepoužívať injekcie, ktoré nie sú potrebné, a tiež optimalizovať reakcia vaječníkov na stimulačný proces. Stimulácia nástupu superovulácie podľa flexibilného harmonogramu umožňuje ušetriť použitie najmenej jednej ampulky antagonistu hormónu uvoľňujúceho gonadotropín, ako aj približne 100 Me gonadotropínov. Zároveň sa však zistilo, že v prípade zavedenia antagonistov neskôr ako v 8. deň klesá šanca na požadované tehotenstvo.
Antagonisty hormónu uvoľňujúceho gonadotropín sú špeciálne liečivé zlúčeniny, ktoré sú bezpečné pre ľudský organizmus a aktívne prispievajú k stimulácii superovulácie a následného tehotenstva. A napriek tomu, že veľmi dlho existujú iba dve jednotky týchto liekov, neprestávajú byť veľmi žiadané. Vývoj antagonistov hormónov uvoľňujúcich gonadotropíny umožnil malú revolúciu v oblasti reprodukčnej medicíny. Používanie týchto liekov umožňuje individuálne zvoliť terapiu pre každého pacienta osobne počas obdobia prípravy na umelé oplodnenie. Obrovskou výhodou použitia týchto látok je okrem individuálne zvoleného množstva a spôsobu podania aj alternatívny prístup k riadeniu nástupu superovulácie. Vo výsledku klesá riziko vzniku zvýšenej folikulárnej odpovede.
Negatívne javy
Napriek tomu existujú aj negatívne aspekty, na ktorých vedcoch sa pracuje na ich eliminácii. V niektorých prípadoch je použitie protokolov v spojení s antagonistami hormónu uvoľňujúceho gonadotropín charakterizované miernym zvýšením rizika vynechania nástupu predčasného maxima luteinizačného hormónu. V tejto súvislosti existuje tendencia znižovať frekvenciu tehotenstva. V takom prípade je potrebné ženu vyradiť z cyklu technológií asistovanej reprodukcie, pričom je potrebné zaviesť spúšťač ovulácie, ktorý vedie k zníženiu počtu zrelých oocytov.
Dodnes stále prebiehajú výskumy zamerané na zlepšenie antagonistov hormónu uvoľňujúceho gonadotropín, aby sa dosiahli maximálne výsledky v liečbe neplodnosti a zvýšila pravdepodobnosť tehotenstva.
Ovariálne a reprodukčné funkcie sú kontrolované osou hypotalamus-hypofýza. V zvláštnych oblastiach mozgu neurónové bunky syntetizujú hormóny, ktoré stimulujú alebo potláčajú prácu iných orgánov.
Ako účinkuje gonadotropín?
V zhlukoch špecifických neurónov v hypotalame sa syntetizuje hormón uvoľňujúci gonadotropín (GnRH) - ide o veľkú bielkovinovú zlúčeninu, ktorá stimuluje syntézu zodpovedajúcich hormónov. Do tejto skupiny uvoľňujúcich faktorov patria aj také biologické látky:
- hormón uvoľňujúci kotikotropín;
- somatoliberín;
- tyroliberín.
Ovplyvňujú bunky prednej hypofýzy, kde sa vytvárajú tropické hormóny rovnakého mena (ACTH, somatotropné, stimulujúce štítnu žľazu).
Pod vplyvom GnRH sa vytvárajú folikuly stimulujúce a luteinizačné hormóny. Uvoľňovanie hormónu do krvi nastáva impulzívne raz za hodinu. To zaisťuje citlivosť na účinky hypofýzových receptorov a na normálne fungovanie pohlavných orgánov.
Zvýšenie alebo nepretržitý príjem uvoľňujúceho sa hormónu vedie k strate citlivosti receptora na ne a v dôsledku toho k nepravidelnostiam menštruácie. Zriedkavý príjem vedie k amenoree a nedostatku ovulácie.
Sekrécia gonadotropínu závisí od účinkov ďalších biologicky aktívnych látok - norepinefrínu, serotonínu, acetylcholínu, kyseliny gama-aminomaslovej, dopamínu.
Preto stav stresu, emočná depresia, chronický nedostatok spánku majú negatívny vplyv na stav reprodukčného systému. Zdravá denná rutina, pozitívne emócie a vyrovnaný stav mysle zároveň podporujú reprodukčný systém.
Využitie GnRH v medicíne
Predtým sa prírodný GnRH používal v lekárskej praxi. Štúdie na zvýšenie polčasu rozpadu lieku viedli k vytvoreniu analógov hormónu uvoľňujúceho gonadotropín. Sú dostupné v rôznych formách a sú určené na podávanie intramuskulárne, subkutánne ako nosový sprej a vo forme kapsúl na vytvorenie intradermálneho depa.
Populárne lieky - analógy hormónu uvoľňujúceho gonadotropín zahŕňajú:
- Buserelin;
- Zoladex.
Oblasť použitia liekov hormónu uvoľňujúceho gonadotropín je veľmi široká a závisí od jeho typu a spôsobu podávania.
Diphereline je predpísaný na liečbu:
- rôzne stupne;
- hyperplastické procesy endometria;
- o;
- rakovina (rmzh);
- v programoch umelého oplodnenia.
U mužov je jeho použitie obmedzené na rakovinu prostaty citlivú na hormóny. Liek sa používa u detí na liečbu predčasnej puberty. Liečivo v rôznych dávkach sa vstrekuje pod kožu.
Buserelin nosový sprej a roztok na injekciu do svalu je účinný pri liečbe:
- myómy;
- rakovina prsníka.
Je predpísaný pred a po operácii na endometriózu na zníženie patologických ložísk. Používa sa aj na IVF.
Kapsuly Zoladex sa používajú u mužov a žien. Implantácia pod kožu prednej brušnej steny zaisťuje stály prísun hormónu. Účinok sa prejavuje znížením testosterónu u mužov a estrogénu u žien, čo poskytuje dočasnú reverzibilnú chemickú kastráciu.
- Nádor prostaty ustupuje.
- Hormón uvoľňujúci gonadotropín u rakoviny prsníka citlivej na estrogén (rakovina prsníka) zmenší veľkosť nádoru po 3 týždňoch.
- Jeho účel je oprávnený na liečbu endometriózy, maternicových fibroidov.
Agonisty hormónov uvoľňujúcich gonadotropín
Samostatne sú pridelené lieky, ktoré sú podľa mechanizmu účinku agonisty hormónu uvoľňujúceho gonadotropín. To znamená, že ich účinok na hypofýzu má rovnaký účinok ako jej vlastný hormón. Pôsobením žalúdočnej šťavy sa účinná látka rozpadá, takže všetky lieky sa vstrekujú do svalu, pod kožu alebo intranazálne.
Zástupcovia tejto skupiny:
- Lukrin Depot;
- Sinarel;
- Gonapeptil.
Agonisty hormónu uvoľňujúceho gonadotropín sa používajú pred a po chirurgickom zákroku na endometriózu, fibroidnú terapiu, pred hysterektómii (odstránením maternice) na liečbu neplodnosti.
Antagonisty hormónu uvoľňujúceho gonadotropín
Lieky Orgalutran, Firmagon, Tsetrotid sú antagonisty hormónov uvoľňujúcich gonadotropín. Ich pôsobenie je zamerané na inhibíciu produkcie luteinizačných a folikuly stimulujúcich hormónov. Tento efekt sa využíva v programoch IVF.
Moderné metódy umelého oplodnenia zabezpečujú stimuláciu ovulácie, pri ktorej sa medicínsky dosiahne dozretie niekoľkých vajíčok súčasne, čo sa nazýva superovulácia. Za týmto účelom sa agonisty GnRH podávajú podľa určitej schémy.
Tento proces je sprevádzaný zvýšením estradiolu, čo môže viesť k predčasnému maximálnemu uvoľneniu luteinizačného hormónu. Ovulácia nastáva pred časom, časť vajíčok sa stratí, takže ich nemožno použiť na hnojenie.
Antagonisty hormónu uvoľňujúceho gonadotropín sa viažu na receptory GnRH. Účinok sa vyvinie do niekoľkých hodín po podaní. Trvanie by malo byť také, aby folikuly mohli vstúpiť do svojej konečnej rastovej fázy a nedôjde k predčasnej ovulácii. Už 13 hodín po zavedení sa hypofýza znovu otvára na stimuláciu agonistami GnRH, čo vedie k superovulácii a tvorbe veľkého počtu vajíčok.
Použitie tejto schémy prípravy na hnojenie znižuje riziko vývoja, ktoré sa často vyvíjalo na pozadí dlhodobého používania agonistov GnRH. Tento stav je charakterizovaný zvýšením veľkosti vaječníkov, vývojom ascitu, pleurálnym výpotkom, zhrubnutím krvi a tvorbou krvných zrazenín.
Podávanie antagonistu GnRH sa začína 5. až 6. deň po začiatku užívania hormónu stimulujúceho folikuly alebo potom, čo folikul podľa ultrazvukových údajov dosiahne veľkosť 12 - 14 mm. Keď niekoľko folikulov dosiahne veľkosť 17-19 mm, antagonista sa zruší a stimulácia pokračuje podľa zvolenej schémy.
Užívanie hormonálnych liekov je spojené s rôznymi vedľajšími účinkami. Ich závažnosť závisí od celkového zdravotného stavu pacientov. Výber optimálneho lieku zostáva na ošetrujúcom lekárovi.
Julia Ševčenková, pôrodníčka-gynekologička, špeciálne pre túto stránku
Užitočné video
Hormón uvoľňujúci gonadotropín (GnRH) riadi produkciu gonadotropínov prostredníctvom neuroendokrinného mechanizmu. GnRH je vylučovaný hypotalamovými nervovými zakončeniami do portálnych kapilár a odtiaľ sa portálnymi žilami dostáva do prednej časti hypofýzy. Mechanizmus syntézy GnRH je mimoriadne zložitý a je ovplyvnený rôznymi časťami mozgu. Frekvencia a amplitúda emisií GnRH sú dôležité pri stimulácii vylučovania FSH a LH.
Existujú známe lieky na báze niektorých syntetických agonistov GnRH, ktoré však nie sú licencované na použitie u psov. Vymenovanie týchto prostriedkov stimuluje sekréciu FSH a LH (obr. 16.2 a 16.3), v budúcnosti sa klinický účinok zabezpečí pôsobením týchto hormónov.
Alternatívny spôsob použitia agonistov GnRH spočíva v ich opakovanom podávaní, v dôsledku čoho klesá citlivosť receptorov hypofýzy na ne, zabráni sa produkcii FSH a LH.
Antagonisty GnRH spôsobujú zníženie koncentrácie gonadotropínov o niekoľko hodín. Najznámejší liek, detirelix, nie je vo Veľkej Británii k dispozícii.
Vedľajšie účinky
Všeobecné
Pri aplikácii na psy neboli zaznamenané žiadne bežné vedľajšie účinky.
Špecifické vedľajšie účinky u súk
Opakované podávanie GnRH môže spôsobiť nedostatok estru.
Špecifické vedľajšie účinky u mužov
Opakované podávanie agonistov a antagonistov GnRH môže spôsobiť zníženie libida a dlhodobá liečba vedie k zmene morfológie spermií a k zníženiu plodnosti.
Klinické použitie agonistov a antagonistov GnRH
Mrchy
Detekcia ovariálneho tkaniva: intravenózne podanie GnRH (0,01 μg / kg) intaktným fenám vedie k zvýšeniu koncentrácie LH, čo následne spôsobí zvýšenie koncentrácie estrogénu. Takýto test umožňuje zistiť skutočnosť, že ide o ooforektómiu alebo ovariohysterektómiu, pretože sterilizované ženy nereagujú. Alternatívnou diagnostickou metódou je určenie ľudského hCG s následným sledovaním koncentrácie estrogénu v krvnom sére. Zvýšenie koncentrácie estrogénu naznačuje prítomnosť ovariálneho tkaniva.
Tab. 16.8. GnRH stimulanty a blokátory používané na ovplyvnenie reprodukčnej funkcie u psov
* lieky používané vo Veľkej Británii, ktoré však nemajú licenciu na liečbu psov
** lieky používané v humanitárnej medicíne
Stimulácia ovulácie: jediná intravenózna injekcia GnRH (0,01 μg / kg) počas štádia estru môže urýchliť ovuláciu. Podávanie ľudského hCG je však účinnejšie. Toto použitie týchto liekov nie je dobre pochopené.
Ovládanie Estrus: Analógy GnRH (napr. Nafarelín) sa môžu použiť na prevenciu cyklickej aktivity, pretože indukujú počiatočnú stimuláciu, po ktorej klesá citlivosť receptora. Prevencia nástupu estru sa dosahuje zavedením subkutánneho implantátu, ktorý poskytuje postupný príjem GnRH počas 1 roka, ale tieto lieky nie sú komerčne dostupné.
Antagonisty GnRH sa môžu použiť na prevenciu cyklickej aktivity (ak sa podávajú v štádiu proestru), pretože spôsobujú dočasné zníženie koncentrácie gonadotropínov. Po ukončení pôsobenia lieku dochádza k rýchlemu prechodu na anestru.
Medzi ďalšie lieky používané na kontrolu estru patria gestagény a androgény.
Nežiaduce pletenie:účinnosť stimulantov GnRH je založená na eliminácii podpory žltého telieska gonadotropínmi. Podobne denné podávanie blokátorov GnRH potláča funkciu žltého telieska. Jedna injekcia detirelixu indukuje resorpciu alebo potrat v závislosti od gestačného veku. Predpisovanie lieku v čo najskoršom možnom termíne je neúčinné, aj keď sa dávka zvýši.
Medzi ďalšie lieky používané na vyvolanie resorpcie alebo potratu embryí patria estrogény, prostaglandíny, prolaktín a antagonisti progesterónu.
Samce
Antikoncepcia: Agonisty a antagonisty GnRH sa používajú na potlačenie sekrécie LH a FSH, čo vedie k zníženiu libida a neplodnosti. Ako reverzibilná antikoncepcia sa používajú najmä formy s dlhodobým účinkom. Pretože však tieto lieky nie sú ľahko dostupné, bežnejšie sa používajú progestogény, androgény alebo kombinácia progestogénov / androgénov, aj keď u zvierat, ktoré sa nepoužívajú na chov, sa odporúča kastrácia.
Choroby prostaty: opakované podávanie alebo použitie liekov s predĺženým uvoľňovaním obsahujúcich antagonistov GnRH môže byť účinné pri liečbe benígnej hyperplázie a neoplázie prostaty, aj keď údaje o klinických štúdiách ešte nie sú k dispozícii.
PROSTAGLANDINI
Prostaglandíny sú produkované endometriom a majú luteolytické a spazmogénne účinky. U žien je uvoľňovanie prostaglandínov spojené s koncom luteálnej fázy a slúži ako signál pre nástup pôrodu.
Na liečbu psov nie sú k dispozícii žiadne prírodné ani syntetické prostaglandíny. Môžete však použiť dinoprost (lieková forma prírodného prostaglandínu 1,6) a niektoré syntetické analógy, najmä kloprostenol a luprostyol (tabuľka 16.9).
Prostaglandíny spôsobujú lýzu žltého telieska a koniec luteálnej fázy tak počas tehotenstva, ako aj v jeho neprítomnosti. U súk je však žlté teliesko mierne citlivé na účinky prostaglandínov, preto sa praktizuje opakované podávanie liekov (často dvakrát denne). Prostaglandíny tiež spôsobujú kŕče maternice prostredníctvom kŕčovitého účinku.
Vedľajšie účinky
Všeobecné
Podávanie prostaglandínov môže spôsobiť úzkosť, slintanie, zvracanie, bolesti brucha, horúčku, tachykardiu, ataxiu a hnačky; vysoké dávky sú smrteľné. Príznaky sa objavia krátko po podaní lieku a zvyčajne pretrvávajú 60 minút.
Použitie analógov hormónu uvoľňujúceho gonadotropín pri liečbe hyperplastických zmien v cieľových tkanivách reprodukčného systému je odôvodnené ich schopnosťou blokovať uvoľňovanie gonadotropínov FSH a LH adenohypofýzou.
Následné zníženie vylučovania estrogénu vaječníkmi vedie k zníženiu celkového estrogénneho pozadia. Samotná skutočnosť, že sú syntetizované analógy Gn-Pr, ktoré sú dekapeptidmi, hovorí o veľkom úspechu v štúdiu regulácie reprodukčného homeostatu.
Pomocou týchto liekov je lekár už schopný vykonávať „bodové“ účinky na centrálne články osi „hypotalamus-vaječník“.
V súčasnosti sa úspešné použitie analógov Gn-Rg uskutočňuje pri mnohých chorobách HP a súvisiacich chorobách v ženskom reprodukčnom systéme (neplodnosť, krvácanie z maternice u žien po menopauze atď.).
Americký výskumník z USA A. Schally v roku 1971 dešifroval štruktúru molekuly proteínu Gn-Pr, ktorá sa skladá z 10 aminokyselín (dekapeptid). Neskôr bola jeho práca ocenená Nobelovou cenou za medicínu z roku 1977 (Sсhally A. V. a kol., 1978).
Ako je známe, jadro hypotalamus a v supraoptickej zóne majú dvojakú schopnosť - vykonávať funkcie neurónu a súčasne vylučovať proteíny s nízkou molekulovou hmotnosťou. Tieto peptidy sa pohybujú vo forme granúl pozdĺž portálneho systému v hypofýze až po adenohypofýzu.
Decapeptidy sa tu viažu na receptory adenohypofýzy a stimulujú syntézu a uvoľňovanie FSH a LH do krvi.
Ak vložíte umelo syntetizovaný dekapeptid podobný Gn-Rg (Buserilin, Dipherilin, Zoladex), dôjde k počiatočnému „nárastu“ sekrécie gonadotropínu („agonistický účinok“), po ktorom nasleduje sekrečná deplécia adenohypofýzy a jej „desenzibilizácia“ ( asi 7-10 dní od začiatku zavedenia). Strata citlivosti na stimulačný účinok endogénneho Gn-Rg je sprevádzaná prudkým poklesom sekrécie FSH a LH. Toto zníženie sekrécie gonadotropínov a súvisiace zníženie estrogénneho pozadia sa porovnáva s „chemickou hypofyzektómiou“.
Zavedenie lieku by sa malo opakovať dostatočne dlho, aby sa zachovalo hypoestrogénne pozadie.
V nasledujúcich rokoch (1999) boli syntetizované chemické deriváty Gn-Rg - antagonisty Gn-Rg (Tsetrorelik, Ganireliks).
Antagonisty sú schopné špecificky sa viazať na receptory Hn-Pr, ktoré sa nachádzajú na membránach buniek adenohypofýzy (ich blokovaním), a týmto spôsobom kompetitívne inhibujú väzbu endogénneho Hn-Pr na receptory adenohypofýzy. Táto blokáda receptorov adenohypofýzy spôsobuje rýchle zníženie sekrécie gonadotropínov a zníženie estrogénneho pozadia.
Hormón uvoľňujúci gonadotropín (GnRH) sa produkuje v hypotalame a ovplyvňuje hypofýzu, spúšťa produkciu pohlavných hormónov a umožňuje počatie. Používa sa v schéme stimulácie ovulácie v prirodzenom cykle a pri IVF (oplodnenie in vitro). Tiež sa vďaka svojej schopnosti regulovať produkciu ďalších hormónov úspešne používa pri liečbe mnohých chorôb genitálnej oblasti, najmä tých, ktoré sú zapríčinené nástupom menopauzy.
Aplikácia
Agonisty GnRH boli pôvodne vyvinuté ako lieky na plodnosť. Ale po výskume sa ukázalo, že majú veľa vlastností. V súčasnosti sú chemické zlúčeniny GnRH, jedného zo zástupcov hormónov uvoľňujúcich hypotalamus, predpísané na liečbu závažných ochorení v oblasti ženského reprodukčného systému, a to:
- Endometrióza je patológia, pri ktorej sa bunky vnútornej výstelky maternice šíria mimo nej.
- Neplodnosť. Používa sa v stimulačných schémach a pri IVF.
- Myóm maternice je benígny nádor, ktorý sa vyskytuje vo svalovej vrstve maternice.
- Hyperplázia endometria je patologický stav slizničnej vrstvy maternice.
- Polycystická choroba vaječníkov.
Tieto zlúčeniny sa tiež používajú pred operáciami, napríklad na zmenšenie objemu nádoru v maternici, na zníženie intraoperačnej straty krvi, čo umožňuje chirurgovi vykonať plánovaný zákrok bez následkov a s menšími komplikáciami.
Mechanizmus účinku liekov je nasledujúci: agonisty hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (aGnRH) sú schopné ľahko nadviazať spojenie v hypotalamo-hypofyzárnom systéme (nachádza sa v mozgu a je zodpovedné za reguláciu endokrinných žliaz) u pacientov. s myómom maternice, endometrióza. V procese vplyvu látok na žľazy sa začína znižovať citlivosť samotných buniek hypofýzy, klesá uvoľňovanie gonadotropných hormónov, ktoré regulujú funkciu pohlavných žliaz. Výsledkom je maximálna androgénna blokáda vyvolaná liekom alebo stav reverzibilného hypoestrogenizmu.
Po ukončení užívania lieku sa proces hypotalamickej kontroly reprodukčných funkcií hypofýzou vráti do normálu.
Liečba endometriózy
Endometrióza (premnoženie endometria) je ochorenie, ktoré sa bežne vyskytuje u žien v plodnom veku a má množstvo charakteristických príznakov: bolesť panvy a dyspareunia.
Je dosť ťažké diagnostikovať túto patológiu, pretože nepohodlie je podobné pocitom, ktoré môže pacientka počas svojho obdobia pociťovať. Mnoho žien s touto diagnózou je neplodných.
Ukázalo sa, že vekové skupiny GnRH sú schopné potlačiť vylučovanie hormónov vaječníkmi, čo spôsobuje regresiu endometrioidných ložísk, čo pomáha znižovať bolesť u pacientov s touto patológiou.
Niektoré z najúčinnejších liekov na GnRH sú:
- Danazol je syntetické androgénne liečivo, ktoré má výrazný reverzibilný antigonadotropný účinok.
- Buserelin je protinádorové liečivo, syntetický model prírodného GnRH. Aplikácia v terapeutických dávkach vedie (asi po 2 týždňoch) k úplnej blokáde funkcie hypofýzy.
- Gestrinón - znižuje vylučovanie gonadotropínu, produkciu gestagénov a estrogénov. Pred začatím liečby musí byť vylúčené tehotenstvo.
- Triptorelín je hormonálne činidlo proti nádorom, hormón uvoľňujúci somatostatín gonadotropín. Blokuje uvoľňovanie gonadotropných hormónov mozgovým príveskom - luteotropín, folikuly stimulujúci hormón (FSH), znižuje množstvo androgénov a estrogénov v krvi. Triptorelín je aktívnejší ako prírodný hormón.
- Nafarelín je látka stimulujúca folikuly, ktorá ovplyvňuje sekréciu gonadotropínov hypofýzy.
Liečba maternicových fibroidov
Myómy maternice sú diagnóza, ktorá sa stáva známou po diagnostike ultrazvukom. Toto ochorenie predstavuje 30% všetkých gynekologických patológií. Pacienti dostávajú odporúčania, ktorých cieľom je zabrániť ďalšiemu množeniu nádorov a regulovať vzťah hypotalamus-hypofýza-ováriá.
Liečba liekmi je založená na výbere tých liekov, ktoré znižujú rast a veľkosť existujúcich fibroidov, znižujú stratu krvi počas menštruácie a obnovujú hladinu hemoglobínu.
Nechirurgická liečba sa začína, keď je veľkosť nádoru viac ako 2 cm, čo zodpovedá objemu maternice v 12. týždni tehotenstva. Na potlačenie rastu fibroidov sú predpísané nasledujúce lieky:
- Zoladex je cytostatikum, depotná forma obsahujúca goserelín. Registrovaný v 100 krajinách sveta.
- Leiprorelín je antineoplastické liečivo, syntetický analóg hormónu. Je aktívnejší ako prírodný hormón. Spolu s receptormi gonadorelínu v hypofýze spôsobuje ich pominuteľnú stimuláciu, po ktorej nasleduje dlhodobá desenzibilizácia.
- Diphereline je syntetický dekapeptid, analóg prírodného GnRH. Pri dlhodobom používaní blokuje vylučovanie hormónu s inhibíciou funkcie vaječníkov.
Nežiaduce reakcie
Typické nežiaduce účinky použitia agonistov GnRH sú:
- návaly horúčavy a horúčka;
- konjunktivitída, poruchy zraku a sluchu, tinnitus;
- bolesť hlavy a závraty;
- strata alebo porucha spánku;
- mierne poškodenie pamäti (podľa výsledkov výskumu - až 44%);
- ak sa liek používa dlhšie ako šesť mesiacov, je možné dočasné zníženie hustoty kostí, čo môže viesť k zlomeninám;
- pocit úzkosti;
- depresívny stav;
- suchosť vagíny;
- narušenie čriev;
- pošvové krvácanie;
- alergia;
- podráždenosť a letargia;
- kolísanie hmotnosti;
- dyspareunia - sexuálna porucha charakterizovaná bolestivými pocitmi pred, počas a po pohlavnom styku u žien;
- artralgia je príznak bolesti kĺbov charakteristický pre jeden alebo niekoľko kĺbov súčasne;
- myalgia - svalové nepohodlie;
- periférny edém;
- zvýšená citlivosť mliečnych žliaz;
- zvýšenie alebo zníženie nízkeho tlaku;
- potenie;
- niekedy - porucha priechodnosti močových ciest, dyzúria;
- na strane gastrointestinálneho traktu - zníženie chuti do jedla alebo jeho zvýšenie, zmeny chutí, sucho v ústach, zvýšené slinenie, smäd, zlyhanie funkcie prehĺtania, nevoľnosť, hnačka alebo zápcha, plynatosť;
- kašeľ, dýchavičnosť, krvácanie z nosa, pleurálny výpotok, vláknité útvary v pľúcach, infiltráty do nich, dýchacie ťažkosti;
- dermatologické reakcie - dermatitída, suchá pokožka, podráždenie, vyrážky, krvácanie do pokožky, plešatenie, intenzívne sfarbenie určitých oblastí, krehké nechty, akné, hypertrichóza.
Na zmiernenie uvedených príznakov sa dodatočne používa takzvaná reverzná liečba (add-back) s použitím hormonálnej substitučnej liečby, ktorá sa predpisuje 3 mesiace po začiatku užívania agonistov GnRH.
