Beneficios de las formulaciones de liberación modificada. Forma de dosificación de Reclid: tabletas de liberación modificada

La presente invención se relaciona con el campo de los medicamentos, en particular con una tableta farmacéutica, que comprende una base de tableta con 0,1-10 mg de tamsulosina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma distribuida en ella, hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad de 10 a 90% en peso. y opcionalmente tener un recubrimiento entérico encima de dicha base, en el que dicho comprimido es un comprimido de liberación modificada. Además, la invención se refiere a un método para tratar síntomas hiperplasia benigna próstata. El resultado técnico consiste en proporcionar un comprimido con una dependencia reducida de la ingesta de alimentos. 3 n. y 28 z.p. f-ly, 6 il., 12 tab.

Esta solicitud reclama prioridad según el Título 35 del Código de los EE. UU. § 119(e) con base en la Solicitud provisional de los EE. UU. No. 60/331055, presentada el 7 de noviembre de 2001, cuyo contenido completo se incorpora aquí como referencia.

Requisitos previos para la creación de la invención.

La presente invención se refiere a comprimidos de tamsulosina de liberación modificada, cuya acción es independiente o ligeramente dependiente de la ingesta de alimentos, así como a las formas farmacéuticas unitarias obtenidas a partir de los mismos.

La tamsulosina es el nombre trivial de la 5-amino]propil]-2-metoxibencenosulfonamida de fórmula (1)

Se describe en los documentos EP 34432 y US 4731478 como una sustancia farmacéuticamente activa con actividad bloqueante alfa, que puede usarse para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y la hiperplasia prostática benigna.

El clorhidrato de (R)-tamsulosina se ofrece con varios nombres comerciales, incluidos FLOMAX ® (Boehringer Ingelheim) en los EE. UU., HARNAL ® (Yamanouchi) en Japón y OMNIC (Yamanouchi) en Europa, para el tratamiento de los síntomas de la hiperplasia prostática benigna ( HPB), como problemas asociados con el volumen de orina y la frecuencia de la micción.

Los productos farmacéuticos aprobados incluyen una formulación de cápsula oral que contiene 0,4 mg de clorhidrato de tamsulosina. La cápsula proporciona una liberación controlada de tamsulosina y es una forma de dosificación una vez al día, aunque se pueden usar dos cápsulas si es necesario, es decir, la dosis máxima para la administración una vez al día es de 0,8 mg.

La desventaja de la forma de cápsula fabricada con liberación controlada o modificada es la dependencia de su acción de la ingesta de alimentos. La dependencia alimentaria se refiere a la diferencia en la bioadsorción o biodisponibilidad de un fármaco que se produce cuando se administra a un paciente en ayunas (estómago vacío) y a un paciente alimentado (comida en el estómago). Para una cápsula producida comercialmente, la dependencia de la acción de la ingesta de alimentos se expresa con bastante claridad. Por ejemplo, en la información proporcionada en la etiqueta del medicamento FLOMAX ® , se informa que cuando se administra con el estómago vacío, el Tmax es de 4 a 5 horas y cuando se administra después de una comida, el Tmax es de 6 a 7 horas. Tomar las cápsulas con el estómago vacío da como resultado un aumento del 30 % en la biodisponibilidad (AUC) y un aumento del 40 % al 70 % en la concentración máxima (Cmax) en comparación con tomar las cápsulas después de una comida. Por lo tanto, tomar tamsulosina después de una comida conduce a una concentración plasmática máxima más baja; este máximo se alcanza más tarde en el tiempo. En consecuencia, la administración posprandial proporciona el perfil plasmático correcto para una liberación más controlada en comparación con la administración en ayunas, aunque con pérdida de biodisponibilidad.

Las instrucciones de la etiqueta de las cápsulas comerciales indican que la administración debe realizarse con el estómago vacío: después de una comida (Japón), después del desayuno (Europa) y 30 minutos después de comidas similares todos los días (EE. UU.). Se cree que este régimen brinda resultados consistentes y reduce los efectos secundarios. De hecho, aunque la absorción de tamsulosina es mejor con el estómago vacío (90+%) que después de una comida, las instrucciones de uso aprobadas de las cápsulas de tamsulosina indican que deben tomarse con alimentos.

Se cree que la forma de cápsula de tamsulosina producida comercialmente se obtuvo de acuerdo con la patente de EE. UU. No. 4772475 (EP 194838, EP 533297). La patente estadounidense n.º 4.772.475 describe formas farmacéuticas de dosificación de liberación controlada que comprenden múltiples unidades de un granulado que contiene tamsulosina, celulosa microcristalina y un agente de control de la liberación. La tamsulosina se libera gradualmente de la sustancia principal del granulado. No se discute el problema de la dependencia del efecto sobre la ingesta de alimentos.

Debido a que la acción del producto comercial cápsula de tamsulosina depende de la ingesta de alimentos, es más probable que un paciente que toma la cápsula con el estómago vacío (sin alimentos) experimente efectos secundarios no deseados como mareos, rinitis y/o eyaculación anormal. Ha existido la necesidad de desarrollar una formulación farmacéutica de tamsulosina con una dependencia reducida, poca o nula de la ingesta de alimentos. Tal forma de dosificación sería segura; aquellos. incluso cuando se toma con el estómago vacío, se reduciría el riesgo de efectos secundarios. Aunque la dependencia alimentaria de la cápsula de tamsulosina comercialmente disponible se ha descrito adecuadamente, hasta el momento no se ha propuesto ninguna solución al problema de la dependencia alimentaria.

Breve descripción de la invención

Ahora se ha descubierto que se puede preparar un comprimido de tamsulosina de liberación modificada que tiene una dependencia reducida de la ingesta de alimentos. Por consiguiente, un aspecto de la presente invención se refiere a un comprimido farmacéutico que comprende una base de comprimido con 0,1-10 mg de tamsulosina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables dispersada en el mismo, y que opcionalmente tiene un recubrimiento entérico sobre la base. La tableta es una tableta de liberación modificada cuyo perfil de disolución en cada uno de los medios SIF, FaSSIF y FeSSIF descritos a continuación indica que la tableta libera no más del 60 % de tamsulosina en 2 horas en un aparato USP 2 usando 500 ml de medio y velocidad de rotación de la batidora de paletas 50-100 rpm. Preferiblemente, la tableta libera al menos el 20% de tamsulosina durante 2 horas, de nuevo en cada uno de los tres medios. El medio sirve como modelo in vitro de las condiciones presentes en el intestino in vivo, correspondiendo FaSSIF a un estado en ayunas y FeSSIF a un estado alimentado. Al liberar menos del 60 % de tamsulosina en 2 horas en cada condición simulada, la tableta demuestra que ni los estados de alimentación ni los de ayuno parecen afectar el patrón modificado de liberación del fármaco.

Otro aspecto de esta invención se refiere a un comprimido farmacéutico monolítico que contiene de 0,1 a 10 mg de tamsulosina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de 10 a 90% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa con un peso total de 10 a 300 mg. Preferiblemente, la tableta presenta una dependencia alimentaria reducida y, más preferiblemente, satisface los requisitos del perfil de disolución descritos anteriormente.

En cada uno de estos aspectos, los comprimidos pueden administrarse solos, opcionalmente con un recubrimiento entérico, pero preferiblemente sin recubrimiento entérico, o uno o más comprimidos pueden encapsularse y administrarse como una o más cápsulas. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para tratar los síntomas de la hiperplasia prostática benigna, que incluye administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento, uno o más de los comprimidos anteriores.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra las curvas de liberación obtenidas para las cápsulas de tamsulosina fabricadas por Yamanouchi Europe en los cuatro medios descritos.

La Figura 2 muestra las curvas de liberación obtenidas para las tabletas de tamsulosina (serie G) en los cuatro medios descritos.

La Figura 3 muestra las curvas de liberación obtenidas para las tabletas de tamsulosina (serie H) en los cuatro medios descritos.

La Figura 4 muestra las curvas de liberación obtenidas para las tabletas de tamsulosina con recubrimiento entérico (Serie G) en los cuatro medios descritos.

La Figura 5 muestra las curvas de liberación obtenidas para las tabletas de tamsulosina con recubrimiento entérico (Serie H) en los cuatro medios descritos.

La Figura 6 muestra las curvas de liberación obtenidas para tabletas de tamsulosina recubiertas y no recubiertas (Serie N) en el medio seleccionado.

Descripción detallada de el invento

La presente invención se refiere a comprimidos de tamsulosina de liberación modificada y cápsulas que los contienen. El término "liberación modificada" se usa aquí en un sentido amplio y se refiere a cualquier forma de dosificación que no sea una forma de dosificación de liberación inmediata; aquellos. una forma de dosificación que libera al menos el 75 % de tamsulosina en una prueba de disolución dentro de los primeros 30 minutos de una prueba de disolución estándar (es decir, realizada con un aparato USP 2, velocidad de paleta 50 rpm, 500 ml SGF, 37 °C). Los comprimidos tienen una menor dependencia de la ingesta de alimentos en comparación con las cápsulas de tamsulosina disponibles comercialmente. A diferencia de las cápsulas mencionadas, la presente invención se basa en el descubrimiento de que la tamsulosina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se puede formular en una tableta con una ingesta de alimentos controlada.

Los comprimidos de tamsulosina preferiblemente tienen un perfil de disolución correspondiente a una liberación de no más del 60%, preferiblemente del 20% al 60%, de tamsulosina dentro de 2 horas en cada uno de los medios SIF, FaSSIF, FeSSIF. La prueba de disolución se lleva a cabo a una velocidad de paleta de 50-100 rpm, preferiblemente a 100 rpm, en un aparato USP 2, utilizando 500 ml del medio apropiado. En algunas realizaciones, especialmente aquellas relacionadas con tabletas sin recubrimiento, el perfil de disolución comprende además la liberación de no más del 60 %, preferiblemente del 20 % al 60 %, de tamsulosina en 500 ml de SGF durante 2 horas en un aparato USP 2, a una velocidad de paleta. agitadores 50-100 rpm, preferiblemente a 100 rpm. En todas las pruebas de disolución para obtener el perfil de liberación en la presente invención, el ambiente está a una temperatura de 37°C. Se utilizan 500 ml de medio cuando se coloca una tableta en el aparato, ya que se cree que proporciona un modelado/predicción más preciso del resultado in vivo.

En esta invención, se utilizan los siguientes medios para la disolución:

SGF (jugo gástrico modernizado USP sin pepsina) Ingredientes:

SIF (jugo intestinal modernizado USP sin pancreatina), composición:

FeSSIF (jugo intestinal modernizado, estado alimentado), composición:

osmolaridad=485-535 mOsm

capacidad amortiguadora=75±2 mEq/l/pH

FaSSIF (jugo intestinal modernizado, estado de ayuno), composición:

osmolaridad=280-310 mOsm

capacidad tampón=10±2 mEq/L/pH

SGF representa las condiciones estándar presentes en el estómago. SIF representa las condiciones estándar presentes en el intestino. FeSSIF está diseñado principalmente para imitar un estado de alimentación, mientras que FaSSIF está diseñado principalmente para imitar un estado de hambre. Cabe señalar que no solo los valores de pH son diferentes, sino que, lo que es más importante, los valores de osmolaridad también son diferentes. Los medios FaSSIF y FeSSIF se usan comúnmente para describir las correlaciones in vitro-in vivo en el ensayo de liberación inmediata de fármacos lipofílicos poco solubles en agua (es decir, ketoconazol, danazol, atovacuona, troglitazona, ácido mefenámico), pero ninguno de los estudios anteriores lo hace. no sugiera el uso de estos medios para el análisis de una formulación de liberación modificada de dosis baja y un fármaco soluble como tamsulosina HCl (el volumen de cualquier medio acuoso necesario para disolver no más de 10 mg de fármaco no supere los 500 ml), ni para el análisis de una formulación con liberación modificada (incluida la liberación controlada, prolongada o retardada).

Como se muestra en el siguiente ejemplo de referencia, las cápsulas disponibles comercialmente fabricadas por Yamanouchi Europe liberan la siguiente cantidad de tamsulosina en 2 horas: más del 60 % en SIF, más del 75 % en FaSSIF, mientras que menos del 40 % en FeSSIF y menos del 20 % % en SGF (ver figura 1). Esta discrepancia entre los resultados obtenidos en los cuatro medios, con liberación demasiado rápida a pH 6,8 y demasiado lenta (liberación retardada) a pH 1,2, hace que las diferentes concentraciones plasmáticas de tamsulosina, como se ha mencionado anteriormente, puedan deberse, por ejemplo, a vaciamiento gástrico diferente y/o cambios de pH en el ambiente gastrointestinal. Por supuesto, la liberación más rápida en FaSSIF está en buen acuerdo con los datos in vivo de que Tmax es menor en ayunas y Cmax es mayor que en estado posprandial. En consecuencia, los comprimidos preferidos de la presente invención, que liberan no más del 60 % de tamsulosina en cada uno de los medios SIF, FaSSIF y FeSSIF, preferiblemente también en SGF, tienen una dependencia alimentaria mejorada, es decir, la diferencia entre su acción cuando se toman en su totalidad y en ayunas menos condiciones que las cápsulas producidas comercialmente.

Preferiblemente, las tabletas de tamsulosina liberan del 20 al 60% de tamsulosina durante las primeras 2 horas de la prueba de disolución en cada uno de los medios SIF, FaSSIF y FeSSIF. Más preferiblemente, la cantidad de tamsulosina liberada durante 2 horas en FeSSIF es al menos el 40 %, más preferiblemente al menos el 50 %, aún más preferiblemente al menos el 60 % de la cantidad de tamsulosina liberada durante 2 horas en FaSSIF a las mismas velocidades de rotación del mezclador de paletas, preferiblemente a 100 rpm. Preferiblemente, la tableta contiene una dosis diaria de medicamento y tiene un perfil de disolución en medio SIF, representado por los siguientes intervalos:

<40% в течение 30 минут

20-60% dentro de 2 horas

>75% en 6 horas

cuando se utiliza el aparato USP 2, la velocidad de las paletas es de 100 rpm. Más preferiblemente, la tableta tiene un perfil de disolución con los rangos anteriores en al menos uno de, y más preferiblemente en ambos medios FaSSIF y FeSSIF. En algunas realizaciones, la tableta también tiene un perfil de disolución con los rangos anteriores en el medio SGF. Debe entenderse que, mientras se cumplan los rangos anteriores, los perfiles de disolución obtenidos en cada medio no necesitan ser idénticos entre sí, aunque esto se considera como una realización de la presente invención.

Para mayor claridad, la cantidad o porcentaje de tamsulosina liberada en un período de tiempo determinado se refiere a la cantidad total total de tamsulosina liberada de la tableta durante el período desde el inicio de la prueba de disolución hasta un momento dado. La cantidad liberada se define como el promedio de seis ensayos, por ejemplo, seis tabletas en cada medio o condición. Aunque se han descrito el aparato 2 y varias condiciones, esto no significa que no se puedan obtener perfiles de liberación iguales o similares utilizando un aparato diferente, como el aparato 1 (canasta) de la USP u otras condiciones, como más o menos medio, etc. Más bien, el aparato y las condiciones anteriores son un medio adecuado para determinar las propiedades específicas de las tabletas de esta invención.

Que la adicción a la comida se pueda mejorar es sorprendente dado el desempeño actual de las cápsulas comerciales. Como regla general, el grado de dependencia de la ingesta de alimentos está determinado por el tipo y la solubilidad de la sustancia activa, la cantidad/concentración de la sustancia activa, el tipo y la concentración del polímero, así como el peso total de la composición.

Es inesperado que una tableta de tamsulosina de liberación modificada de dosis baja que tiene una base de polímero pueda prepararse con una dependencia alimentaria reducida, especialmente en ausencia de un recubrimiento.

La tamsulosina presente en una tableta suele ser el enantiómero (R) de la tamsulosina, sin embargo, el enantiómero (S), así como las mezclas de los dos enantiómeros en varias proporciones, incluidas las mezclas equimolares o racémicas, también se incluyen dentro del significado del término. "tamsulosina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma". Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables útiles de tamsulosina incluyen clorhidrato de tamsulosina, bromhidrato de tamsulosina, metanosulfonato de tamsulosina, tosilato de tamsulosina, besilato de tamsulosina, acetato de tamsulosina, maleato de tamsulosina, tartrato de tamsulosina y citrato de tamsulosina. La sal de clorhidrato se usa normalmente como sal.

El comprimido contiene una cantidad relativamente baja del principio activo tamsulosina, normalmente menos del 5 %, normalmente del 0,1 al 1,5 %. A menos que se indique lo contrario, en esta especificación, todos los porcentajes se expresan como porcentaje en peso basado en el peso total de la tableta, excluyendo el recubrimiento. Típicamente, la cantidad de tamsulosina activa está en el rango de 0,1 a 1,2 %, más comúnmente de 0,2 a 1,0 %, preferiblemente de 0,2 a 0,8 % y en muchas realizaciones de 0,3 a 0,6 %. En términos absolutos, la cantidad de sustancia activa tamsulosina está en el rango de 0,1 a 10 mg, típicamente en el rango de 0,1 a 1,2 mg, típicamente de 0,3 a 1,2 mg y preferiblemente de 0,3 a 0,8 mg como base libre. Por ejemplo, 0,4 mg de tamsulosina HCl es la cantidad preferida de tamsulosina, que corresponde a 0,367 mg de tamsulosina base libre. En una realización preferida de la presente invención, el comprimido contiene 0,4 mg +/-0,04 mg de HCl de tamsulosina u otras formas de tamsulosina; es decir, 0,2 o 0,8 mg de clorhidrato de tamsulosina.

Los comprimidos de la presente invención comprenden además una base polimérica.

Los ejemplos específicos de materiales poliméricos adecuados incluyen derivados de celulosa hinchables en agua tales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa, acetato de celulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa; alginato de sodio; acrilatos, metacrilatos y sus copolímeros con diversos monómeros; así como polivinilpirrolidonas.

En particular, sorprendentemente se ha descubierto que mientras que los acrilatos y metacrilatos como Eudragits® (Rohm), así como las celulosas, pueden proporcionar una liberación independiente del pH, las celulosas generalmente reducen la dependencia alimentaria. Se prefieren la hidroxietilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa, el acetato de celulosa, el alginato de sodio, la carboximetilcelulosa y la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), siendo la HPMC la más preferida. La cantidad de HPMC generalmente está en el rango de 10 a 90 %, típicamente de 20 a 60 %, preferiblemente de 25 a 40 %, más preferiblemente de 30 a 40 %, aún más preferiblemente de 30 a 35 %, basado en el peso total de las tabletas.

Por regla general, los comprimidos contienen además excipientes farmacéuticamente aceptables, como diluyentes, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, colorantes, conservantes, ajustadores de pH, etc. Los excipientes se seleccionan en función de las propiedades físicas deseadas de la forma final, la tasa de liberación deseada del principio activo de la composición tras la ingestión y facilidad/coste de producción industrial. Por regla general, los comprimidos de la presente invención contienen, además de la base polimérica, al menos un carbohidrato y/o un diluyente comprimible. Los carbohidratos incluyen lactosa, manitol, maltodextrina, ciclodextrinas, dextratos y dextrina. Los diluyentes compresibles incluyen cualquier diluyente farmacéuticamente aceptable adecuado para compresión directa, especialmente fosfatos de calcio tales como fosfato dicálcico dihidratado y anhidro.

En una realización preferida de la presente invención, la tableta contiene HPMC y fosfato de calcio, como fosfato dicálcico anhidro. En esta realización, la tableta contiene preferiblemente un carbohidrato, como lactosa anhidra. La tableta también contiene preferiblemente un lubricante tal como estearato de magnesio. Las cantidades relativas de los ingredientes no están particularmente limitadas, pero se prefiere que dos o tres rellenos (polímero celulósico, diluyentes y lubricante) compongan la mayor parte de los rellenos, por ejemplo, 95% o más. Por ejemplo, las tabletas pueden incluir del 25 al 45 % de HPMC, del 0 al 50 % de fosfato de calcio (u otro diluyente insoluble) y del 0 al 50 % de lactosa (u otro diluyente soluble). Se prefieren las siguientes cantidades: 25 a 40 % de HPMC, 25 a 40 % de fosfato cálcico y 25 a 40 % de lactosa. Más preferiblemente, la tableta contiene alrededor de 30 a 40% de HPMC. En una realización particularmente preferida, las cantidades de HPMC, fosfato de calcio y lactosa son sustancialmente iguales, es decir, cada uno es aproximadamente del 30 al 35%, y su cantidad total es del 90 al 99,9%. También pueden estar presentes excipientes adicionales, incluido un lubricante, etc. La formulación de tableta preferida generalmente tiene los perfiles de disolución preferidos descritos anteriormente.

La tableta de esta invención es preferiblemente una tableta monolítica, es decir, una tableta que no se descompone después de la ingestión en varias partículas más pequeñas de las que finalmente se libera el ingrediente activo. En cambio, el producto se elimina por lavado en el cuerpo y/o el fármaco se difunde a través del gel polimérico y se libera la sustancia activa. Así, en la forma de realización del comprimido monolítico, ninguno de los excipientes utilizados en el proceso de fabricación de esta invención debe servir como disgregante.

Cualquier comprimido puede recubrirse, por ejemplo, con un recubrimiento entérico, o simplemente para impartir color o estabilidad. Para fines terapéuticos, la bioabsorción de tamsulosina en los fluidos corporales debe ocurrir en el intestino delgado. En consecuencia, los comprimidos de la presente invención pueden estar protegidos por un recubrimiento gastrorresistente adecuado que retrasa el inicio de la liberación del ingrediente activo desde la base del comprimido durante su paso por el estómago, sin embargo, esto no es necesario para obtener los perfiles deseados. Ejemplos de sustancias adecuadas para recubrimientos gastrorresistentes son acetato ftalato de celulosa (CAP) (AquacoatCPD™), acetato de polivinilo ftalato producido en paralelo (PVAP) (SureteticT™), acetato de trimelitato de celulosa (CAT), polímeros de tipo Eudragit (copolímeros de ácido acrílico-metacrílico ), succinato de acetato de hidropropilmetilcelulosa (HPMCAS).

La propiedad de liberación del fármaco de un recubrimiento también se puede estudiar mediante pruebas de disolución realizadas en tabletas sin recubrimiento. Las propiedades preferidas de los comprimidos recubiertos son, por ejemplo:

Liberación dentro de las 2 horas de un máximo de 20% de tamsulosina cuando la forma de dosificación se disuelve en SGF;

En otro medio, el perfil de disolución de los comprimidos recubiertos es el descrito anteriormente.

Los comprimidos de la presente invención se pueden usar directamente en forma de dosificación unitaria, con o sin recubrimiento, o se pueden combinar dos o más comprimidos, por ejemplo en una cápsula, para formar una sola dosis. La forma de dosificación unitaria contiene una cantidad de tamsulosina eficaz para tratar o aliviar la enfermedad, los síntomas y/o las condiciones asociadas con BPH, hipertensión o insuficiencia cardíaca congestiva, normalmente de 0,01 a 10,0 mg, preferiblemente de 0,1 a 1 mg, calculado sobre la base libre. Preferiblemente, las dosis únicas incluyen 0,2, 0,4 ó 0,8 mg de clorhidrato de tamsulosina como tal. Se suele tomar una dosis única de 1 a 3 veces al día, preferiblemente una vez al día, como se indicó anteriormente. En el caso de una cápsula, se proporciona un número suficiente de tabletas, determinado por la concentración de la sustancia activa tamsulosina contenida en el mismo, para proporcionar una cantidad efectiva.

Teniendo en cuenta la dosis terapéutica habitual de tamsulosina, se prefiere una tableta con un peso total de no más de 400 mg, normalmente de 10 a 300 mg. Dado que la dosis terapéutica de tamsulosina es relativamente baja, el peso total del comprimido puede mantenerse lo más bajo posible. El bajo peso total de la tableta aumenta el contenido relativo de tamsulosina en la tableta y por lo tanto mejora la uniformidad del contenido. Además, al pasar por el tracto gastrointestinal, una pequeña tableta tendrá una velocidad similar a la de un producto granulado; por lo tanto, los resultados obtenidos de las pruebas de disolución in vitro predecirán mejor la bioequivalencia con un producto multiparticulado comercial. Desde este punto de vista, el peso de comprimido preferido dentro del alcance de esta invención es de 25 a 250 mg, más preferiblemente de 40 a 200 mg, aunque no se limita al rango especificado. El peso de la tableta más preferido está en el rango de 80 a 100, en particular alrededor de 100 mg.

Por lo tanto, las tabletas de la presente invención pueden ser pequeñas, por lo que, si se producen con una superficie redonda, su diámetro promedio es de aproximadamente 1,5 a 2,5 mm, o se pueden producir en forma de tabletas convencionales con un diámetro promedio. de 2,5 a 15 mm, más a menudo de 2,5 a 10 mm. Además de tener forma redonda, las composiciones de tamsulosina se pueden comprimir en comprimidos ovalados, redondos biconvexos, redondos pentagonales u otras formas adecuadas.

Los comprimidos de la presente invención que comprenden una dosis única de tamsulosina pueden suministrarse para uso directo en un envase adecuado que contiene preferentemente de 5 a 100 comprimidos. Dichos envases pueden incluir un blíster que contenga preferiblemente 10, 14, 20, 28 o 30 comprimidos, o un envase/frasco de plástico o vidrio que contenga el mismo número (de 5 a 100) comprimidos. Cualquier material adecuado para el envasado farmacéuticamente aceptable se puede utilizar para formar el envase.

Los comprimidos de la presente invención se pueden obtener usando cualquier método de formación de comprimidos adecuado. Por ejemplo, los comprimidos se pueden obtener mediante granulación húmeda, donde primero se forman los gránulos y luego, opcionalmente con la adición de relleno(s) adicional(es), se comprimen para formar un comprimido. Alternativamente, las tabletas se pueden preparar mediante procesos secos, tales como compresión axial o granulación seca, este último proceso a veces se denomina prensado semiseco. Desde el punto de vista de la facilidad de producción y la economía, los comprimidos se preparan preferentemente mediante un proceso seco. Dado que una pequeña cantidad de tamsulosina está presente en la tableta, es preferible llevar a cabo varias etapas de mezcla y/o molienda en cualquier método seco.

Las tabletas para la administración oral de tamsulosina de acuerdo con esta invención se pueden usar para organizar el tratamiento funcional de la hipertrofia o hiperplasia prostática benigna sintomática (HPB) u otras enfermedades que se tratan con tamsulosina (trastornos). En consecuencia, la presente invención proporciona además un método para tratar los síntomas de la hiperplasia prostática benigna que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento uno o más de los comprimidos descritos anteriormente. Los comprimidos se pueden administrar en una cápsula.

Las composiciones de tabletas de esta invención también se pueden usar con fines medicinales en combinación con otros agentes. La combinación se puede implementar como una preparación única o como una administración separada de medicamentos que contienen los agentes antes mencionados.

Ejemplo de referencia

Producidas en Europa, las cápsulas de clorhidrato de tamsulosina disponibles comercialmente se someten a una prueba de disolución, el resultado es el promedio de seis pruebas, la prueba se realiza en cada uno de los medios SGF, SIF, FaSSIF y FeSSIF, en 500 ml de cada medio, con una velocidad de paleta de 100 rpm, en aparato USP 2, a 37°C. La cantidad de fármaco liberado se determina por HPLC usando un sistema HPLC Agilent 1100. La detección se lleva a cabo usando UV a 230 nm. Los resultados que se muestran en la Figura 1 muestran que después de 2 horas, menos del 20 % de tamsulosina se libera en SGF, más del 60 % de tamsulosina se libera en SIF, más del 75 % de tamsulosina se libera en FaSSIF y menos del 40 % de tamsulosina se libera en FeSSIF.

a) Composición de la tableta

Las series difieren solo en el valor de la viscosidad de la hipromelosa seleccionada:

La Serie A contiene METHOCEL K4M CR PREMIUM

La Serie B contiene METHOCEL K15M CR PREMIUM

La Serie C contiene METHOCEL K100M CR PREMIUM

b) Método de implementación

Se mezcla clorhidrato de tamsulosina (15 minutos) con lactosa anhidra en una proporción de 1:9 (10% de sustancia activa), se tritura (15 segundos) y se vuelve a mezclar (5 minutos). A continuación, la premezcla resultante se mezcla con el resto de lactosa, fosfato dicálcico e hipromelosa (10 min), finalmente se añade estearato de magnesio y se mezcla (5 min) para obtener una mezcla comprimible. Este sistema de premezcla proporciona una homogeneidad de tamsulosina en la premezcla del 97,2-100,4 %, y en una mezcla comprimible del 88,1-98,6 %. El prensado se realiza en una prensa Korsch EKO a velocidad y presión estándar.

d) Pruebas de disolución

Las pruebas de disolución se llevaron a cabo usando un aparato estándar USP 2, velocidad de paleta de 50 rpm, en 500 ml de medio SIF. La cantidad de fármaco liberado se determina mediante HPLC utilizando un sistema HPLC Agilent 1100. El ensayo se realiza utilizando una precolumna y una columna analítica C 18, elución isocrática, tampón fosfato pH 6,5 y acetonitrilo (65:35) como eluyentes. La detección se realiza con UV a 230 nm.

Los resultados cumplen las siguientes características:

<40% в течение 30 минут

20-60% dentro de 2 horas

>75% en 6 horas

Mediante mezcla gradual y prensado axial se obtienen tres series de comprimidos monolíticos con las siguientes características:

a) Composición de la tableta

Las series difieren solo en la concentración de hipromelosa utilizada:

Serie D contiene 11% METHOCEL K100M CR PREMIUM

Serie E contiene 22% METHOCEL K100M CR PREMIUM

Serie F contiene 44% METHOCEL K100M CR PREMIUM

b) Método de implementación

Se mezcla clorhidrato de tamsulosina (15 minutos) con lactosa anhidra en una proporción de 1:9 (10% de sustancia activa), se tritura (15 segundos) y se vuelve a mezclar (5 minutos). Luego se mezcla la premezcla resultante con el resto de la lactosa, fosfato dicálcico e hipromelosa (10 min), finalmente se agrega estearato de magnesio y se mezcla (5 min). El prensado se realiza en una prensa Korsch EKO.

c) Características de los comprimidos resultantes

d) Pruebas de disolución

Las pruebas de disolución se realizaron utilizando el aparato USP 1, velocidad de la cesta 100 rpm, y el aparato USP 2, velocidad de rotación de las paletas 50 rpm, en ambos casos en 500 ml de medio SIF. La cantidad de fármaco liberado se determina mediante HPLC utilizando un sistema HPLC Agilent 1100. El ensayo se realiza utilizando una precolumna y una columna analítica C 18, elución isocrática, tampón fosfato pH 6,5 y acetonitrilo (65:35) como eluyentes. La detección se realiza con UV a 230 nm.

Los resultados varían en función de la concentración de HPMC y en cada caso existe un amplio rango de curvas que satisfacen las características esperadas. Estos resultados pueden extrapolarse a otras condiciones de disolución relacionadas con organismos vivos.

Mediante mezcla gradual y prensado axial se obtienen dos series de comprimidos monolíticos con las siguientes características:

a) Composición de la tableta

Ambas series difieren principalmente en términos de escala de producción, tiempo de mezclado y parámetros físicos.

Serie G hasta 20000 unidades

Serie H hasta 40.000 unidades

b) Método de implementación

Se mezcla clorhidrato de tamsulosina (Turbula; 15 min) con lactosa anhidra en una proporción de 1:9 (10% de sustancia activa), se tritura (IKA; 30 segundos) y se vuelve a mezclar (Turbula; 5 min). A continuación, la premezcla resultante se mezcla con el resto de lactosa, fosfato dicálcico e hipromelosa (Bohle LM40). Para la serie D se utilizaron tres tiempos de mezcla incremental (15, 30 y 45 minutos), la homogeneidad fue excelente en todos los casos (ensayo de tamsulosina 101,2%, 101,7% y 102,1%). La serie E se agita durante solo 10 minutos y también se logra una homogeneidad aceptable. Para obtener homogeneidad, las mezclas secas y los rellenos se tamizan. A continuación, se criba, se añade y se mezcla estearato de magnesio (Bohle LM40; 5 min). Las mezclas a comprimir se comprimen en una prensa excéntrica Korsch EKO o en una prensa rotativa Korsch XL100 (aproximadamente 15.000-30.000 comprimidos). El prensado, realizado en una rotativa equipada con una Korsch XL100, se realiza a altas velocidades y con preprensado y presión estándar. La dureza de la tableta en ambas series se cambió para la prueba de disolución.

c) Características de los comprimidos resultantes

d) Pruebas de disolución

Las pruebas de disolución se llevaron a cabo usando un aparato USP 2 estándar, velocidad de paleta de 100 rpm, en 500 ml de medios SGF, SIF, FaSSIF y FeSSIF. La cantidad de fármaco liberado se determina mediante HPLC utilizando un sistema HPLC Agilent 1100. El ensayo se realiza utilizando una precolumna y una columna analítica C18, elución isocrática, tampón fosfato pH 6,5 y acetonitrilo (65:35) como eluyentes. La detección se realiza con UV a 230 nm. Las curvas correspondientes se muestran en las figuras 2 (G) y 3 (H).

Los resultados obtenidos en medios SGF y SIF cumplen las siguientes características:

<40% в течение 30 минут

20-60% dentro de 2 horas

>75% en 6 horas

e) Recubrimiento

Luego, las tabletas resultantes se recubren con un polímero entérico (polimetacrilato tipo C) a base de Eudragit L30D55, con aditivos que incluyen citrato de trietilo y talco, o Acryl-Eze® (suministrado por Colorcon).

f) Pruebas de disolución

Las pruebas de disolución en los lotes revestidos se llevaron a cabo usando un aparato estándar USP 2, velocidad de paleta de 100 rpm, en 500 ml de medios SGF, SIF, FaSSIF y FeSSIF. La cantidad de fármaco liberado se determina mediante HPLC utilizando un sistema HPLC Agilent 1100. El ensayo se realiza utilizando una precolumna y una columna analítica C18, elución isocrática, tampón fosfato pH 6,5 y acetonitrilo (65:35) como eluyentes. La detección se realiza con UV a 230 nm. Las curvas correspondientes se muestran en las figuras 4 (G revestido) y 5 (H revestido).

Los resultados obtenidos en el entorno SIF cumplen las siguientes características:

<40% в течение 30 минут

20-60% dentro de 2 horas

>75% en 6 horas

Se preparan dos series de comprimidos mediante un proceso que incluye prensado semiseco, triturado, mezclado y prensado.

a) Composición de la tableta

Serie I: tableta monolítica, diámetro 6 mm. Contiene 33,0% HPMC K15M R

Serie J: tableta monolítica, diámetro 9 mm. Contiene 13,2% HPMC K15M R

b) Método de implementación

El clorhidrato de tamsulosina se agita (15 minutos), se muele (15 segundos) y se vuelve a mezclar (5 minutos) con lactosa anhidra en una proporción de 1:9 (10% de sustancia activa). La premezcla resultante se mezcla luego con el resto de lactosa, hipromelosa y estearato de magnesio al 25% (10 min), se comprime en un Chilsonator (Fitz-Patrick) y se mezcla en un Fitz-Mill (Fitz-Patrick), añadiendo finalmente el resto de estearato de magnesio (75%) y luego se agitó (15 min). El prensado se realiza en una prensa Korsch EKO a velocidad y presión estándar.

c) Características de los comprimidos resultantes

Serie	Masa (mg)	Dureza (H)	Altura (mm)	Diámetro (mm)	Coeficiente de lubricación
I	103,3	31	3,42	6,0	98,4
j	251,6	42	3,71	9,0	100

Obtenga tres series de tabletas, que difieren en la concentración de la sustancia activa, la geometría de la tableta y el peso total.

a) Composición de la tableta

b) Método de implementación

La tamsulosina triturada se mezcla gradualmente con lactosa anhidra. La premezcla resultante se mezcla con el resto de lactosa e hipromelosa, luego con estearato de magnesio, obteniendo en todos los casos la suficiente homogeneidad. El prensado se realiza en una prensa Korsch EKO a velocidad y presión estándar.

c) Características de los comprimidos resultantes

Obtenga una serie de tabletas monolíticas para verificar las características de disolución.

a) Composición de la tableta

El aumento de la producción de la serie N se lleva a cabo utilizando un fármaco triturado y menos pasos de mezcla. Consigue 40.000 unidades.

b) Método de implementación

Se mezcla clorhidrato de tamsulosina molido (Bohle LM40; 15 min) con hipromelosa. La premezcla resultante se mezcla luego con lactosa y fosfato dicálcico (Bohle LM40; 15 minutos). Tamizar mezclas secas y rellenos hasta homogeneidad. A continuación, se tamiza el estearato de magnesio, se añade a la mezcla y se mezcla dos veces (Bohle LM40; 5 y 15 minutos).

A continuación, las mezclas resultantes se prensan. El prensado se realiza en una rotativa equipada con una Korsch XL100 a altas velocidades y con preprensado y presión estándar.

Las características de las tabletas se presentan a continuación:

c) Características de los comprimidos resultantes

d) Recubrimiento

Las tabletas resultantes luego se recubren con un polímero entérico (Acryl-Eze® suministrado por Colorcon).

d) Pruebas de disolución

Las pruebas de disolución se llevaron a cabo usando un aparato USP 2 estándar, velocidad de paleta de 100 rpm, en 500 ml de medios SGF, SIF, FaSSIF y FeSSIF. La cantidad de fármaco liberado se determina mediante HPLC utilizando un sistema HPLC Agilent 1100. El ensayo se realiza utilizando una precolumna y una columna analítica C18, elución isocrática, tampón fosfato pH 6,5 y acetonitrilo (65:35) como eluyentes. La detección se realiza con UV a 230 nm. Las curvas correspondientes se muestran en la figura 6.

Los resultados obtenidos en todos los ambientes cumplen las siguientes características:

<40% в течение 30 минут

20-60% dentro de 2 horas

>75% en 6 horas

Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente que se pueden realizar o determinar cambios y modificaciones adicionales a la implementación real de los conceptos y realizaciones de la invención descrita mediante la práctica de la invención sin apartarse del espíritu y alcance de la invención como se define a continuación. reclamación (es.

1. Tableta farmacéutica que comprende una matriz de tableta con 0,1-10 mg de tamsulosina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad de 10 a 90% en peso distribuida en ella, y que opcionalmente tiene un recubrimiento entérico sobre dicha matriz, donde dicha tableta es una tableta con una liberación modificada y tiene un perfil de disolución en cada uno de los medios SIF, FaSSIF y FeSSIF, correspondiente a la liberación de una tableta de no más del 60 % de la tamsulosina especificada durante 2 horas en un aparato USP 2 usando 500 ml del medio especificado y una velocidad de paleta de 50-100 rpm min.

2. Un comprimido farmacéutico según la reivindicación 1, en el que dicho perfil de disolución se determina a una velocidad de paleta de 100 rpm.

3. Comprimido farmacéutico según la reivindicación 1 ó 2, donde el perfil de disolución especificado corresponde a la liberación de al menos un 20% en cada uno de los medios especificados en 2 horas.

4. El comprimido farmacéutico de la reivindicación 1, en el que dicho comprimido tiene un perfil de disolución tal que la cantidad de tamsulosina liberada durante 2 horas en FeSSIF es al menos el 50% de la cantidad liberada durante 2 horas en FaSSIF.

5. El comprimido farmacéutico de la reivindicación 1, en el que dicho comprimido tiene un perfil de disolución tal que dicho comprimido libera no más del 60% de dicha tamsulosina durante 2 horas en un aparato USP 2 utilizando 500 ml de medio SGF y una velocidad de paleta de 100 rpm. .

6. Comprimido farmacéutico según la reivindicación 1, en el que dicho perfil de disolución comprende una liberación de menos del 40 % de tamsulosina en 30 minutos, del 20 al 60 % de tamsulosina en 2 horas y de más del 75 % de tamsulosina en 6 horas en un aparato USP 2 que utiliza Medio SIF de 500 ml y velocidad de paleta de 100 rpm.

7. Tableta farmacéutica según la reivindicación 1, en la que dicho perfil de disolución comprende una liberación de menos del 40% de tamsulosina en 30 minutos, 20-60% de tamsulosina en 2 horas y más del 75% de tamsulosina en 6 horas en una máquina USP 2 usando SGF medio de 500 ml y velocidad de paleta de 100 rpm.

8. El comprimido farmacéutico de la reivindicación 1, en el que dicho comprimido tiene un recubrimiento entérico.

9. Una tableta farmacéutica según la reivindicación 1, en la que dicha tableta no tiene un recubrimiento entérico.

10. Comprimido farmacéutico según la reivindicación 9, en el que dicho comprimido no está revestido.

11. Un comprimido farmacéutico según la reivindicación 1, en el que dicho comprimido contiene dicha hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad en el intervalo de 25 a 40% en peso.

12. Un comprimido farmacéutico según la reivindicación 11, en el que dicho comprimido contiene dicha hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad en el intervalo de 30 a 35% en peso.

13. Un comprimido farmacéutico según la reivindicación 1, en el que dicha tamsulosina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, está presente en una cantidad de 0,2 a 1,0%.

14. Un comprimido farmacéutico según la reivindicación 13, en el que dicha tamsulosina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está presente en una cantidad de 0,2 a 0,8%.

15. Un comprimido farmacéutico según la reivindicación 1, en el que dicha tamsulosina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es clorhidrato de tamsulosina y dicho clorhidrato de tamsulosina está contenido en una cantidad de 0,4 mg +/- 0,04.

16. La tableta farmacéutica de la reivindicación 1, que además comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en un carbohidrato y un diluyente comprimible.

17. Una tableta farmacéutica según la reivindicación 16, que además comprende lactosa.

18. Una tableta farmacéutica según la reivindicación 16 que incluye fosfato de calcio.

19. Una tableta farmacéutica según la reivindicación 1 que incluye lactosa, HPMC, fosfato de calcio y estearato de magnesio.

20. El comprimido farmacéutico de la reivindicación 1, en el que dicho comprimido es un comprimido de dosis única diaria.

21. Un comprimido farmacéutico monolítico que contiene de 0,1 a 10 mg de tamsulosina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de 10 a 90 % en peso de hidroxipropilmetilcelulosa y con un peso total de 10 a 300 mg.

22. Un comprimido monolítico según la reivindicación 21, en el que dicho peso total del comprimido está en el intervalo de 25 a 250 mg.

23. Un comprimido monolítico según la reivindicación 22, en el que dicho peso total del comprimido está en el intervalo de 80 a 100 mg.

24. Una tableta monolítica de acuerdo con la reivindicación 21, que incluye la hidroxipropilmetilcelulosa especificada en una cantidad de 25-40% en peso.

25. Una tableta monolítica según la reivindicación 24, que incluye la hidroxipropilmetilcelulosa especificada en una cantidad de 30-40% en peso.

26. Un comprimido monolítico según la reivindicación 25, en el que dicho comprimido comprende dicha hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad de 30-35% en peso.

27. El comprimido monolítico de la reivindicación 21, que además comprende fosfato de calcio, lactosa, manitol o una combinación de los mismos.

28. El comprimido monolítico de la reivindicación 27, en el que dicho comprimido comprende fosfato de calcio dibásico anhidro.

29. Una tableta monolítica de acuerdo con la reivindicación 21 que no tiene un recubrimiento entérico.

30. Un método para el tratamiento de síntomas de hiperplasia prostática benigna, que comprende administrar a un paciente que lo necesite uno o más comprimidos según las reivindicaciones 1 a 29.

31. El método de la reivindicación 30, en el que dichos uno o más comprimidos están contenidos en una única cápsula administrada a dicho paciente.

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Tamsulosina tabletas de liberación modificada

Endocrinología

Código en 1C

Descripción

tabletas de liberación modificada 30 mg

Unidad de almacenamiento de residuos

Grupo farmacoterapéutico

agente hipoglucemiante para administración oral del grupo de las sulfonilureas de segunda generación.

Nombre comercial

Diabetalong®

Denominación común internacional

gliclazida

Forma de dosificación

tabletas de liberación modificada

Compuesto

para 1 tableta:
Sustancia activa: gliclazida - 30 mg;
Excipientes: hipromelosa (methocel K 100 LV CR Premium) - 74 mg, dióxido de silicio coloidal (aerosil) - 1 mg, estearato de calcio - 2 mg, talco - 6 mg, lactosa monohidrato (tabletosa 80) - 87 mg.

Código ATX

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

Hipoglucemiante oral, derivado de las sulfonilureas de segunda generación. Estimula la secreción de insulina por el páncreas, reduce los niveles de glucosa en sangre, potencia la acción secretora de insulina de la glucosa y aumenta la sensibilidad de los tejidos periféricos a la insulina. Después de 2 años de tratamiento, la mayoría de los pacientes no desarrollan adicción al fármaco (persisten el aumento de los niveles de insulina posprandial y la secreción de péptidos C). Reduce el intervalo de tiempo desde el momento de comer hasta el inicio de la secreción de insulina. Restaura el pico temprano de secreción de insulina en respuesta a la ingesta de glucosa (a diferencia de otros derivados de las sulfonilureas, que actúan principalmente durante la segunda etapa de secreción). También mejora la segunda fase de la secreción de insulina. Reduce el pico de hiperglucemia después de las comidas (reduce la hiperglucemia posprandial). La gliclazida aumenta la sensibilidad de los tejidos periféricos a la insulina (es decir, tiene un efecto extrapancreático pronunciado). En el tejido muscular, el efecto de la insulina sobre la captación de glucosa, debido a la mejora de la sensibilidad a la insulina, aumenta significativamente (hasta + 35 %), ya que la gliclazida estimula la actividad de la glucógeno sintetasa muscular. Reduce la formación de glucosa en el hígado, normalizando los niveles de glucosa en ayunas. Además del efecto sobre el metabolismo de los carbohidratos, la gliclazida mejora la microcirculación. El fármaco reduce el riesgo de trombosis de pequeños vasos, afectando dos mecanismos que pueden estar implicados en el desarrollo de complicaciones en la diabetes mellitus: inhibición parcial de la agregación y adhesión plaquetaria y disminución de la concentración de factores activadores de plaquetas (beta-tromboglobulina, tromboxano B2), así como la restauración de la actividad fibrinolítica del endotelio vascular y el aumento de la actividad del activador tisular del plasminógeno. La gliclazida tiene propiedades antioxidantes: reduce el nivel de peróxidos de lípidos en el plasma, aumenta la actividad de la superóxido dismutasa de los eritrocitos. Debido a las peculiaridades de la forma farmacéutica, la toma diaria de una dosis única de Diabetalong® 30 mg comprimidos proporciona una concentración terapéutica eficaz de gliclazida en el plasma sanguíneo durante 24 horas.

Farmacocinética

Después de la administración oral, la gliclazida se absorbe completamente de tracto gastrointestinal. Comer no afecta la absorción. La concentración de la sustancia activa en el plasma sanguíneo aumenta gradualmente, alcanza un máximo y alcanza una meseta de 6 a 12 horas después de tomar el medicamento. La variabilidad individual es relativamente baja. La relación entre la dosis tomada y la concentración del fármaco en el plasma sanguíneo es una dependencia lineal en el tiempo. La comunicación con las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 95%. Metabolizado en el hígado y excretado principalmente por los riñones. La excreción por los riñones se lleva a cabo principalmente en forma de metabolitos, menos del 1% del fármaco se excreta sin cambios. No hay metabolitos activos en el plasma. La vida media de eliminación es de aproximadamente 16 horas (12 a 20 horas). En los ancianos, no se observan cambios clínicamente significativos en los parámetros farmacocinéticos.

Indicaciones para el uso

Diabetes mellitus tipo 2 en combinación con dietoterapia con eficacia insuficiente de la dieta y el ejercicio.

Con cuidado

edad avanzada, nutrición irregular y/o desequilibrada, enfermedades graves del sistema cardiovascular (incluyendo IHD, aterosclerosis), hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal o pituitaria, hipopituitarismo, insuficiencia renal y/o hepática, terapia a largo plazo con glucocorticosteroides (GCS), alcoholismo, insuficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

Contraindicaciones

No hay experiencia con el uso de gliclazida durante el embarazo.

En estudios con animales de laboratorio, no se han identificado efectos teratogénicos de la gliclazida.
Para reducir el riesgo de malformaciones congénitas, es necesario un control óptimo (terapia adecuada) diabetes.
Los hipoglucemiantes orales no se utilizan durante el embarazo.
La insulina es el fármaco de elección para el tratamiento de la diabetes mellitus en mujeres embarazadas.
Se recomienda sustituir la toma de hipoglucemiantes orales por insulinoterapia tanto en caso de embarazo planificado como si el embarazo se ha producido durante la toma del fármaco.
Lactancia
Teniendo en cuenta la falta de datos sobre la ingesta de gliclazida en la leche materna y el riesgo de desarrollar hipoglucemia neonatal, la lactancia materna está contraindicada durante la terapia con medicamentos.

Aplicación durante el embarazo

No hay experiencia con el uso de gliclazida durante el embarazo.
Los datos sobre el uso de otros derivados de sulfonilureas durante el embarazo son limitados.

Dosificación y administración

¡El medicamento está destinado solo para el tratamiento de adultos!
Las tabletas de liberación modificada de 30 mg de Diabetalong® se toman por vía oral una vez al día con el desayuno. Para pacientes que no hayan recibido tratamiento previamente, la dosis inicial es de 30 mg (incluso para personas mayores de 65 años). Luego, la dosis se selecciona individualmente hasta que se logra el efecto terapéutico deseado. La selección de la dosis debe realizarse de acuerdo con el nivel de glucosa en la sangre después del inicio del tratamiento. Cada cambio de dosis subsiguiente puede realizarse después de un período de al menos dos semanas. La dosis diaria del medicamento puede variar de 30 mg (1 tableta) a 90-120 mg (3-4 tabletas). La dosis diaria no debe exceder los 120 mg (4 comprimidos). Diabetalong® puede reemplazar las tabletas de gliclazida de liberación regular (80 mg) en dosis de 1 a 4 tabletas por día. Si olvida una o más dosis del medicamento, no debe tomar una dosis más alta en la siguiente dosis (al día siguiente). Al reemplazar otro medicamento hipoglucemiante con tabletas de 30 mg de Diabetalong®, no se requiere un período de transición. Primero debe completar la dosis diaria de otro medicamento y solo al día siguiente comenzar a tomar este medicamento. Si el paciente ha recibido previamente terapia con sulfonilureas con una vida media más prolongada, entonces es necesario un control cuidadoso (control de glucosa en sangre) durante 1 a 2 semanas para evitar la hipoglucemia como resultado de los efectos residuales de la terapia anterior. Las tabletas de Diabetalong® se pueden usar en combinación con biguanidas, inhibidores de alfa-glucosidasa o insulina.
Pacientes con insuficiencia renal gravedad leve a moderada, el medicamento se prescribe en las mismas dosis que en pacientes con función renal normal. En insuficiencia renal severa, las tabletas de Diabetalong® están contraindicadas.
Pacientes con riesgo de desarrollar hipoglucemia En pacientes con riesgo de desarrollar hipoglucemia (nutrición insuficiente o desequilibrada; trastornos endocrinos graves o mal compensados ​​- insuficiencia hipofisaria y suprarrenal, hipotiroidismo; retirada de corticosteroides después de su uso a largo plazo y/o tomando dosis altas; enfermedades graves del sistema cardiovascular (graves enfermedad isquémica corazón, aterosclerosis severa de las arterias carótidas, aterosclerosis generalizada) se recomienda utilizar la dosis mínima (30 mg) de Diabetalong®.

Efecto secundario

Hipoglucemia (en violación del régimen de dosificación y dieta inadecuada): dolor de cabeza, aumento de la fatiga, hambre, aumento de la sudoración, debilidad severa, palpitaciones, arritmia, aumento de la presión arterial, somnolencia, insomnio, agitación, agresividad, ansiedad, irritabilidad, problemas de concentración, incapacidad para concentrarse y reacción lenta, depresión, discapacidad visual, afasia, temblor , paresia, alteraciones sensoriales, mareos, sensación de impotencia, pérdida de autocontrol, delirio, convulsiones, respiración superficial, bradicardia, pérdida del conocimiento, coma. Del sistema digestivo: náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, estreñimiento (la gravedad de estos síntomas disminuye cuando se toman con alimentos); Raramente: función hepática anormal (hepatitis, ictericia colestática; requiere la interrupción del medicamento, aumento de la actividad de las transaminasas "hepáticas", fosfatasa alcalina). Por parte de los órganos hematopoyéticos: opresión de la hematopoyesis de la médula ósea (anemia, trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia). Reacciones alérgicas: prurito, urticaria, erupción cutánea, incl. maculopapular y ampollar), eritema. Otros: discapacidad visual. Efectos secundarios comunes de los derivados de la sulfonilurea: eritropenia, agranulocitosis, anemia hemolítica, pancitopenia, vasculitis alérgica; insuficiencia hepática potencialmente mortal.

Sobredosis

Síntomas: hipoglucemia, alteración de la conciencia, coma hipoglucémico.
Tratamiento: si el paciente está consciente, llevar azúcar al interior.
Quizás el desarrollo de condiciones hipoglucémicas severas, acompañadas de coma, convulsiones u otros trastornos neurológicos. Cuando aparecen tales síntomas, es necesaria la atención médica de emergencia y la hospitalización inmediata.
Si se sospecha o se diagnostica un coma hipoglucémico, al paciente se le administran 50 ml de una solución de dextrosa (glucosa) al 40% por vía intravenosa rápidamente. Luego, se inyecta una solución de dextrosa (glucosa) al 5% por vía intravenosa para mantener el nivel requerido de glucosa en la sangre.
Después de la restauración de la conciencia, es necesario dar al paciente alimentos ricos en carbohidratos fácilmente digeribles (para evitar el desarrollo de hipoglucemia).
Se debe llevar a cabo un control cuidadoso de los niveles de glucosa en sangre y la observación del paciente durante al menos 48 horas posteriores. Después de este período de tiempo, dependiendo de la condición del paciente, el médico tratante decide sobre la necesidad de una observación adicional.
La diálisis es ineficaz debido a la fuerte unión de la gliclazida a las proteínas plasmáticas.

Usar con otras drogas

Gliclazida potencia el efecto de los anticoagulantes (warfarina), puede ser necesario ajustar la dosis del anticoagulante.
El miconazol (con administración sistémica y cuando se usa el gel en la mucosa oral) aumenta el efecto hipoglucemiante del fármaco (la hipoglucemia puede evolucionar hasta el coma).
La fenilbutazona (administración sistémica) potencia el efecto hipoglucemiante del fármaco (lo desplaza de la conexión con las proteínas plasmáticas y/o retarda la excreción del organismo), es necesario el control de la glucemia y el ajuste de la dosis de gliclazida, tanto durante la administración de fenilbutazona como después de su retirada.
El etanol y los fármacos que contienen etanol aumentan la hipoglucemia, inhiben las reacciones compensatorias y pueden contribuir al desarrollo del coma hipoglucémico.
Cuando se toman simultáneamente con otros hipoglucemiantes (insulina, acarbosa, biguanidas), betabloqueantes, fluconazol, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (captopril, enalapril), bloqueadores de los receptores de histamina H2 (cimetidina), inhibidores de la monoaminooxidasa, sulfonamidas y no esteroideos medicamentos antiinflamatorios (AINE) ) - aumento del efecto hipoglucemiante y el riesgo de hipoglucemia.
Danazol - efecto diabetogénico. Es necesario controlar los niveles de glucosa en sangre y ajustar la dosis de gliclazida, tanto durante la toma de danazol como tras su retirada.
La clorpromazina en dosis altas (más de 100 mg/día) aumenta la glucosa en sangre, reduciendo la secreción de insulina. Es necesario controlar la glucemia y ajustar la dosis de gliclazida, tanto durante la toma de clorpromazina como tras su retirada.
Los GCS (uso sistémico, intraarticular, externo, rectal) aumentan la glucosa en sangre con el posible desarrollo de cetoacidosis (disminución de la tolerancia a los carbohidratos). Es necesario controlar la glucemia y ajustar la dosis de gliclazida, tanto durante la administración de GCS como tras su retirada.
Ritodrin, salbutamol, terbutalina (administración intravenosa): aumentan los niveles de glucosa en sangre. Se recomienda controlar la glucosa en sangre y, si es necesario, transferir al paciente a terapia con insulina.

instrucciones especiales

El tratamiento con tabletas Diabetalong® se lleva a cabo solo en combinación con una dieta baja en calorías y baja en carbohidratos. Es necesario controlar regularmente el contenido de glucosa en la sangre con el estómago vacío y después de las comidas, especialmente en los primeros días de tratamiento con el medicamento.
Los comprimidos de Diabetalong® sólo se pueden prescribir a pacientes que reciben comidas periódicas, que necesariamente incluyen el desayuno y aseguran una ingesta suficiente de hidratos de carbono.
Al prescribir el medicamento, se debe tener en cuenta que debido a la ingesta de derivados de la sulfonilurea, se puede desarrollar hipoglucemia y, en algunos casos, de forma grave y prolongada, lo que requiere hospitalización y administración de glucosa durante varios días. Es más probable que se desarrolle hipoglucemia con una dieta baja en calorías, después de ejercicio, después de beber alcohol o mientras toma varios medicamentos hipoglucemiantes al mismo tiempo.
Para evitar el desarrollo de hipoglucemia, es necesaria una selección cuidadosa e individual de las dosis, así como proporcionar al paciente información completa sobre el tratamiento propuesto.
Con sobreesfuerzo físico y emocional, con un cambio en la dieta, es necesario un ajuste de dosis de tabletas Diabetalong®.
Particularmente sensible a la acción de los fármacos hipoglucemiantes: los ancianos; pacientes que no reciben una dieta equilibrada, con un estado general de debilidad; pacientes que sufren de insuficiencia pituitario-suprarrenal.
Los betabloqueantes, la clonidina, la reserpina y la guanetidina pueden enmascarar las manifestaciones clínicas de la hipoglucemia.
Se debe advertir a los pacientes sobre el aumento del riesgo de hipoglucemia en caso de tomar etanol, AINE, durante el ayuno.
En el caso de tomar etanol (alcohol), también es posible desarrollar un síndrome tipo disulfiram (dolor abdominal, náuseas, vómitos, dolor de cabeza).
Las intervenciones y lesiones quirúrgicas importantes, las quemaduras extensas, las enfermedades infecciosas con un síndrome febril pueden requerir la abolición de los hipoglucemiantes orales y el nombramiento de la terapia con insulina.
Es posible el desarrollo de resistencia secundaria a los medicamentos (debe distinguirse de la primaria, en la que el medicamento ya no produce el efecto clínico esperado en la primera cita).
Durante la terapia con tabletas Diabetalong®, el paciente debe abstenerse de ingerir drogas y alimentos que contengan alcohol y/o etanol.
Durante el tratamiento con tabletas Diabetalong®, el paciente debe determinar regularmente los niveles de glucosa y hemoglobina glicosilada en la sangre, el contenido de glucosa en la orina.
Durante el período de tratamiento, se debe tener cuidado al conducir vehículos y realizar otras actividades potencialmente peligrosas que requieren una mayor concentración de la atención y velocidad de las reacciones psicomotoras.

Forma de liberación

tabletas

Forma de liberación

Comprimidos de liberación modificada de 30 mg.
10, 20 comprimidos en blisters.
En envases de cartón se colocan 1, 2, 3, 6 blisters de 10 comprimidos o 1, 3, 5, 6 blisters de 20 comprimidos con instrucciones de uso.

Condiciones de almacenaje

En un lugar protegido de la luz, a una temperatura no superior a 25°C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Consumir preferentemente antes del

3 años. No use el medicamento después de la fecha de vencimiento indicada en el paquete.

De particular interés entre las formas de dosificación prolongada son las tabletas.

Las tabletas prolongadas (sinónimos: tabletas con acción prolongada, tabletas con liberación prolongada) son tabletas cuya sustancia medicinal se libera lenta y uniformemente o en varias porciones. Estas tabletas le permiten proporcionar una concentración terapéuticamente efectiva de medicamentos en el cuerpo durante un largo período de tiempo.

Las principales ventajas de estas formas farmacéuticas son:

• - la posibilidad de reducir la frecuencia de recepción;
• - la posibilidad de reducir la dosis del curso;
• - la posibilidad de eliminar el efecto irritante de las drogas en el tracto gastrointestinal;
• - la capacidad de reducir las manifestaciones de los principales efectos secundarios.

Se imponen los siguientes requisitos a las formas farmacéuticas prolongadas:

• - la concentración de sustancias medicinales a medida que se liberan del fármaco no debe estar sujeta a fluctuaciones significativas y debe ser óptima en el cuerpo durante un cierto período de tiempo;
• - los excipientes introducidos en la forma de dosificación deben excretarse completamente del cuerpo o inactivarse;
• - los métodos de prolongación deben ser simples y asequibles en la ejecución y no deben tener un efecto negativo en el cuerpo.

El más fisiológicamente indiferente es el método de prolongación al ralentizar la absorción de sustancias medicinales. Dependiendo de la vía de administración, las formas prolongadas se dividen en formas de dosificación retardadas y formas de dosificación de depósito. Teniendo en cuenta la cinética del proceso, las formas de dosificación se distinguen por liberación intermitente, liberación continua y retardada. Formas de dosificación depósito (del francés depósito - almacén, apartado. Sinónimos - formas de dosificación depositadas) - estas son formas de dosificación prolongadas para inyecciones e implantes, que aseguran la creación de un suministro de la droga en el cuerpo y su posterior liberación lenta.

Las formas de dosificación de depósito siempre caen en el mismo ambiente en el que se acumulan, a diferencia del entorno cambiante del tracto gastrointestinal. La ventaja es que se pueden administrar a intervalos más largos (a veces hasta una semana).

En estas formas de dosificación, la ralentización de la absorción generalmente se logra mediante el uso de compuestos poco solubles de sustancias medicinales (sales, ésteres, compuestos complejos), modificación química, por ejemplo, microcristalización, colocación de sustancias medicinales en un medio viscoso (aceite, cera, gelatina o medio sintético), usando sistemas de entrega - microesferas, microcápsulas, liposomas.

La nomenclatura moderna de formas de dosificación de depósito incluye:

Formas de inyección: solución de aceite, suspensión de depósito, suspensión de aceite, suspensión microcristalina, suspensión de aceite micronizado, suspensiones de insulina, microcápsulas de inyección.

Formas de implantación: tabletas de depósito, tabletas subcutáneas, cápsulas subcutáneas (cápsulas de depósito), películas intraoculares, sistemas terapéuticos oftálmicos e intrauterinos. Para las formas de dosificación de aplicación parenteral y de inhalación, se utiliza el término "liberación prolongada" o, más generalmente, "liberación modificada".

Las formas de dosificación retardadas (del latín retardo - slow down, tardus - quiet, slow; sinónimos - retards, formas de dosificación retardadas) son formas de dosificación prolongadas que proporcionan al cuerpo un suministro de una sustancia medicinal y su posterior liberación lenta. Estas formas de dosificación se usan principalmente por vía oral, pero a veces se usan para administración rectal.

Para obtener formas de dosificación de retard, se utilizan métodos físicos y químicos.

Los métodos físicos incluyen métodos de recubrimiento para partículas cristalinas, gránulos, tabletas, cápsulas; mezclar sustancias medicinales con sustancias que retardan la absorción, la biotransformación y la excreción; el uso de bases insolubles (matrices), etc.

Principal metodos quimicos son la adsorción en intercambiadores iónicos y la formación de complejos. Las sustancias unidas a la resina de intercambio iónico se vuelven insolubles y su liberación de las formas farmacéuticas en el tracto digestivo se basa únicamente en el intercambio iónico. La tasa de liberación de la sustancia medicinal varía según el grado de trituración del intercambiador de iones y el número de sus cadenas ramificadas.

Dependiendo de la tecnología de producción, hay dos tipos principales de formas de dosificación retardadas: depósito y matriz.

Las formas tipo depósito son un núcleo que contiene una sustancia farmacológica y una cubierta de polímero (membrana) que determina la tasa de liberación. El reservorio puede ser una forma de dosificación única (tableta, cápsula) o una microforma medicinal, muchas de las cuales forman la forma final (gránulos, microcápsulas).

Las formas retardadas de tipo matriz contienen una matriz de polímero en la que se distribuye la sustancia medicinal y muy a menudo toma la forma de una tableta simple. Las formas de dosificación retardante incluyen gránulos entéricos, grageas retardantes, grageas con recubrimiento entérico, cápsulas retardantes y retardantes fuertes, cápsulas con recubrimiento entérico, solución retardante, solución retardante rápida, suspensión retardante, tabletas de doble capa, tabletas entéricas, tabletas marco, tabletas multicapa, comprimidos retard, rapid retard, retard forte, retard mite y ultrarretard, comprimidos recubiertos multifase, comprimidos recubiertos con película, etc.

Teniendo en cuenta la cinética del proceso, las formas de dosificación se distinguen con liberación intermitente, con liberación continua y liberación retardada.

Las formas de dosificación de liberación intermitente (sinónimo de formas de dosificación de liberación intermitente) son formas de dosificación de liberación sostenida que, cuando se administran al cuerpo, liberan el fármaco en porciones, asemejándose esencialmente a las concentraciones plasmáticas generadas por la administración convencional cada cuatro horas. Proporcionan la acción repetida de la droga.

En estas formas de dosificación, una dosis está separada de otra por una capa de barrera, que puede ser una película, prensada o recubierta. Dependiendo de su composición, la dosis de una sustancia medicinal puede liberarse después de un tiempo determinado, independientemente de la localización del fármaco en el tracto gastrointestinal, o en un momento determinado en la sección necesaria del tracto digestivo.

Entonces, cuando se usan recubrimientos resistentes a los ácidos, una parte del fármaco puede liberarse en el estómago y la otra en el intestino. Al mismo tiempo, el período de acción general del medicamento puede extenderse según la cantidad de dosis de la sustancia medicinal que contiene, es decir, la cantidad de capas de la tableta. Las formas de dosificación de liberación periódica incluyen tabletas bicapa y tabletas multicapa.

Las formas farmacéuticas de liberación sostenida son formas farmacéuticas de liberación sostenida que, cuando se introducen en el organismo, liberan la dosis inicial del fármaco y las dosis restantes (de mantenimiento) se liberan a una velocidad constante que corresponde a la velocidad de eliminación y garantiza la constancia. de la concentración terapéutica deseada. Las formas de dosificación con una liberación continua y uniformemente extendida proporcionan un efecto de mantenimiento del fármaco. Son más efectivos que las formas de liberación intermitente, ya que proporcionan una concentración constante de la sustancia farmacológica en el cuerpo a un nivel terapéutico sin extremos pronunciados y no sobrecargan el cuerpo con concentraciones excesivamente altas.

Las formas de dosificación de liberación sostenida incluyen tabletas enmarcadas, tabletas y cápsulas microformadas, y otras.

Las formas de dosificación de liberación retardada son formas de dosificación prolongadas, cuando se introducen en el cuerpo, la liberación de la sustancia farmacológica comienza más tarde y dura más que la forma de dosificación habitual. Proporcionan un inicio retardado de la acción del fármaco. Las suspensiones ultralargas, ultralentas con insulina pueden servir como ejemplo de estas formas.

La nomenclatura de tabletas prolongadas incluye las siguientes tabletas:

• - implantables o de depósito;
• - comprimidos retardantes;
• - marco;
• - multicapa (repeticiones);
• - multifase;
• - tabletas con intercambiadores de iones;
• - tabletas "perforadas";
• - tabletas construidas sobre el principio del equilibrio hidrodinámico,
• - Las pastillas de la acción prolongada con el cubrimiento;
• - tabletas, gránulos y grageas, cuya acción está determinada por la matriz o el relleno; tabletas implantables con liberación controlada de una sustancia medicinal, etc.

Las tabletas implantables (sinónimo: implantables, tabletas de depósito, tabletas para implantación) son tabletas de trituración estériles con liberación prolongada de sustancias medicinales altamente purificadas para inyección debajo de la piel. Tiene la forma de un disco o cilindro muy pequeño. Estas tabletas están hechas sin rellenos. Esta forma de dosificación es muy común para la administración de hormonas esteroides. El término "pellets" también se utiliza en la literatura extranjera. Los ejemplos son Disulfiram, Doltard, Esperal.

Los comprimidos retardantes son comprimidos orales con liberación prolongada (principalmente intermitente) de sustancias medicinales. Por lo general, son microgránulos de una sustancia medicinal rodeados por una matriz de biopolímero (base). Se disuelven en capas, liberando la siguiente porción de la sustancia medicinal.Se obtienen presionando microcápsulas con un núcleo sólido en máquinas de tabletas. Como excipientes se utilizan grasas blandas, que son capaces de evitar la destrucción de la cubierta de la microcápsula durante el proceso de prensado.

También hay tabletas retardantes con otros mecanismos de liberación: liberación retardada, continua y uniformemente prolongada. Las variedades de tabletas retardadas son tabletas "dúplex", tabletas estructurales. Estos incluyen potasio-normin, Ketonal, Kordaflex, Tramal Pretard.

Los repetabs son comprimidos multicapa que proporcionan una acción repetida del principio activo. Consisten en una capa exterior con un fármaco que está diseñado para ser liberado rápidamente, una cubierta interior con permeabilidad limitada y un núcleo que contiene otra dosis del fármaco.

Las tabletas multicapa (en capas) permiten combinar sustancias medicinales que son incompatibles en términos de propiedades fisicoquímicas, prolongar la acción de las sustancias medicinales y regular la secuencia de absorción de las sustancias medicinales en ciertos intervalos. La popularidad de las tabletas multicapa aumenta a medida que mejora el equipo y se gana experiencia en su preparación y uso.

Las tabletas de marco (sinónimo de Durulas, tabletas de durules, tabletas de matriz, tabletas porosas, tabletas esqueléticas, tabletas con un marco insoluble) son tabletas con una liberación continua, uniformemente extendida y acción de apoyo de sustancias medicinales

Para su obtención se utilizan excipientes que forman una estructura reticular (matriz) en la que se incluye la sustancia medicinal. Tal tableta se parece a una esponja, cuyos poros están llenos de una sustancia soluble (una mezcla de una sustancia medicinal con un relleno soluble: azúcar, lactosa, óxido de polietileno, etc.).

Estas tabletas no se desintegran en el tracto gastrointestinal. Dependiendo de la naturaleza de la matriz, pueden hincharse y disolverse lentamente o mantener su forma geométrica durante todo el período de permanencia en el cuerpo y excretarse como una masa porosa, cuyos poros están llenos de líquido. Por lo tanto, la sustancia farmacológica se libera por lavado.

Las formas de dosificación pueden ser de varias capas. Es importante que la sustancia medicinal se encuentre principalmente en la capa media. Su disolución comienza desde la superficie lateral de la tableta, mientras que desde las superficies superior e inferior solo se difunden sustancias auxiliares desde la capa intermedia a través de los capilares formados en las capas externas. En la actualidad, la tecnología para la obtención de tabletas de estructura mediante sistemas sólidos dispersos (Kinidin durules) es prometedora.

La velocidad de liberación de la sustancia farmacológica está determinada por factores tales como la naturaleza de los excipientes y la solubilidad de las sustancias farmacológicas, la proporción de drogas y sustancias formadoras de matriz, la porosidad de la tableta y el método de preparación. Las sustancias auxiliares para la formación de matrices se dividen en hidrofílicas, hidrofóbicas, inertes e inorgánicas.

Matrices hidrófilas - a partir de polímeros hinchables (hidrocoloides): hidroxipropilC, hidroxipropilmetilC, hidroxietilmetilC, metacrilato de metilo, etc.

Matrices hidrofóbicas - (lípido) - de ceras naturales o de mono, di y triglicéridos sintéticos, aceites vegetales hidrogenados, alcoholes grasos superiores, etc.

Las matrices inertes están hechas de polímeros insolubles: etilo C, polietileno, polimetilmetacrilato, etc. Para crear canales en la capa de polímero insoluble en agua, se agregan sustancias hidrosolubles (PEG, PVP, lactosa, pectina, etc.). Al salir del marco de la tableta, crean las condiciones para la liberación gradual de moléculas de fármaco.

Para la obtención de matrices inorgánicas se utilizan sustancias insolubles no tóxicas: Ca2HPO4, CaSO4, BaSO4, aerosil, etc.

Speystabs son tabletas con una sustancia medicinal incluida en una matriz grasa sólida que no se desintegra, sino que se dispersa lentamente desde la superficie.

Lontabs son tabletas con liberación prolongada de sustancias medicinales. El núcleo de estas tabletas es una mezcla de sustancia medicinal con ceras de alto peso molecular. En el tracto gastrointestinal, no se desintegran, sino que se disuelven lentamente desde la superficie.

Uno de los métodos modernos para prolongar la acción de las tabletas es recubrirlas con recubrimientos, en particular con recubrimientos Aqua Polish. Estos recubrimientos proporcionan una liberación prolongada de la sustancia. Tienen propiedades alcalófilas, por lo que la tableta puede pasar a través del ambiente ácido del estómago sin cambios. La solubilización del recubrimiento y la liberación de las sustancias activas tiene lugar en el intestino. El tiempo de liberación de la sustancia se puede controlar ajustando la viscosidad del recubrimiento. También es posible establecer el tiempo de liberación de las diversas sustancias en las preparaciones combinadas.

Ejemplos de composiciones de estos recubrimientos:

• - Aqua Polaco,
• - Ácido metacrílico / Acetato de etilo
• - Carboximetilcelulosa de sodio
• - Talco
• - Dióxido de titanio.

En otra realización, el recubrimiento reemplaza la carboximetilcelulosa de sodio con polietilenglicol.

De gran interés son las tabletas, cuya acción prolongada está determinada por la matriz o el relleno. La liberación prolongada del fármaco de dichos comprimidos se consigue utilizando una técnica de moldeo por inyección en la que el fármaco se incrusta en una matriz, por ejemplo, utilizando plásticos dependientes de cationes o aniones como matriz.

La dosis inicial es en termoplástico de resina epoxi soluble en jugo gástrico y la dosis tardía es en copolímero insoluble en jugo gástrico. En el caso de utilizar una matriz insoluble e inerte (por ejemplo, polietileno), el fármaco se libera por difusión. Se utilizan copolímeros biodegradables: cera, resinas de intercambio iónico; La preparación de matriz original es un sistema que consiste en un material compacto que no es absorbido por el cuerpo, en el que hay cavidades conectadas a la superficie por canales. El diámetro de los canales es al menos dos veces menor que el diámetro de la molécula de polímero en la que se encuentra la sustancia activa.

Tabletas con intercambiadores de iones: es posible prolongar la acción de una sustancia medicinal aumentando su molécula debido a la precipitación en una resina de intercambio iónico. Las sustancias unidas a la resina de intercambio iónico se vuelven insolubles y la liberación del fármaco en el tracto digestivo se basa únicamente en el intercambio iónico.

La velocidad de liberación de la sustancia farmacológica varía según el grado de molienda del intercambiador de iones (se usan con mayor frecuencia granos de 300-400 micrones de tamaño), así como del número de sus cadenas ramificadas. Sustancias que dan una reacción ácida (aniónica), por ejemplo, derivados del ácido barbitúrico, se unen a intercambiadores de aniones y en tabletas con alcaloides (clorhidrato de efedrina, sulfato de atropina, reserpina, etc.), intercambiadores de cationes (sustancias con una reacción alcalina) son usados. Las tabletas con intercambiadores de iones mantienen el nivel de acción de la sustancia medicinal durante 12 horas.

Algunas firmas extranjeras están desarrollando actualmente las llamadas tabletas "perforadas" de acción prolongada. Dichos comprimidos se forman con uno o dos planos en su superficie y contienen un ingrediente soluble en agua. La "perforación" de los planos en las tabletas crea una interfaz adicional entre las tabletas y el medio. Esto a su vez provoca una velocidad de liberación constante del fármaco, ya que a medida que se disuelve el principio activo, la velocidad de liberación disminuye en proporción a la disminución de la superficie del comprimido. La creación de tales orificios y su aumento a medida que la tableta se disuelve compensa la disminución del área de la tableta a medida que se disuelve y mantiene constante la velocidad de disolución. Tal tableta está recubierta con una sustancia que no se disuelve en agua, sino que la atraviesa.

A medida que las tabletas se mueven a lo largo del tracto gastrointestinal, la absorción de la sustancia farmacológica disminuye, por lo tanto, para lograr una tasa constante de entrada de la sustancia en el cuerpo para las drogas que experimentan reabsorción a lo largo de todo el tracto gastrointestinal, la tasa de liberación de la se debe aumentar la sustancia farmacológica. Esto se puede lograr variando la profundidad y el diámetro de las tabletas "perforadas", así como cambiando su forma.

Se han creado tabletas de acción prolongada basadas en el principio del equilibrio hidrodinámico, cuya acción se manifiesta en el estómago. Estas tabletas están equilibradas hidrodinámicamente para que floten en el jugo gástrico y retengan esta propiedad hasta que el fármaco se libere por completo de ellas. Por ejemplo, en el extranjero producen pastillas que bajan la acidez del jugo gástrico. Estas tabletas son de dos capas y están hidrodinámicamente equilibradas de tal manera que al entrar en contacto con el jugo gástrico, la segunda capa adquiere y retiene tal densidad que flota en el jugo gástrico y permanece en él hasta que todos los compuestos antiácidos se liberan por completo. de la tableta.

Uno de los principales métodos para obtener soportes de matriz para tabletas es la compresión. Al mismo tiempo, se utiliza una variedad de materiales como materiales de matriz. materiales poliméricos, con el tiempo, descomponiéndose en el cuerpo en monómeros, es decir, descomponiéndose casi por completo.

Así, en la actualidad, en nuestro país y en el extranjero, se desarrollan y producen diversos tipos de formas farmacéuticas sólidas de acción prolongada, desde tabletas, gránulos, grageas, espansulas más simples hasta tabletas implantables más complejas, tabletas del sistema "Oros", sistemas terapéuticos con autorregulación. Al mismo tiempo, cabe señalar que el desarrollo de formas farmacéuticas de liberación sostenida está asociado con el uso generalizado de nuevos excipientes, incluidos los compuestos poliméricos.

Tabla 9

Características de los comprimidos según la naturaleza de la liberación del principio activo

Forma de dosificación	Característica	Duración de la acción, h
Tabletas de liberación sostenida - retard (SR/ER)	Tipo de matriz (base y microgránulos que se disuelven capa por capa, liberando la siguiente porción de la sustancia medicinal)
Tabletas de retardo rápido (SL)	Sistema de matriz de microesferas de liberación en 2 fases
Comprimidos de liberación controlada (CC)	Sistemas de dos capas con una capa exterior de hidrogel y un núcleo interior
Comprimidos de liberación controlada (XL)	Sistema con matriz y microcápsulas con cubierta soluble que controla la liberación (pellets)
Tabletas de liberación retardada controlada (TIMERx)	Un sistema basado en una matriz hidrofílica formadora de gel que libera una sustancia medicinal durante un período de latencia
Sistemas terapéuticos gastrointersticiales (gastrointestinales) (GITS)	Sistema de acción osmótica con liberación controlada
Comprimidos de liberación modificada: acción sostenida (SA), acción prolongada (LA)	Matriz con micropartículas distribuidas (en la que el principio activo se distribuye uniformemente en el volumen de la matriz hidrófila, lo que asegura su liberación lenta y casi lineal, y por tanto el efecto uniforme del fármaco a lo largo del día).

___________________________________________________

Nota: Las tabletas de acción prolongada requieren un manejo especial. No pueden triturarse, disolverse ni absorberse en la cavidad oral. Estos medicamentos deben tragarse inmediatamente con agua. Está prohibido dividir una tableta para reducir la dosis, a menos que las instrucciones digan que puede hacerlo.

Ejercicio: Escriba las tabletas "Metindol retard", paquete. 50 pcs; 1 pestaña contiene indometacina 75 mg.

Rp.: Indometacina 0,075

Datales dosis N. 50 en tabulitis retardada

Signa: Interior, 1 pestaña. 1 vez al día (noche)
dentro de 5-7 días

Ejercicio: Escriba 40 tabletas de retardo rápido "Adalat SL" que contienen 20 mg de nifedipina (5 mg de nifedipina en forma de liberación rápida y 15 mg de nifedipina en forma de liberación lenta); asignar 1 pestaña. 2 veces al día

Rp.: Nifedipino 0,02

Da cuentos dosis N. 40 en tabulettisrapid-retard

Señal: 1 pestaña. 2 veces al día después de las comidas, sin masticar y bebiendo mucho líquido

Ejercicio: Escribir 20 cápsulas * retardar diltiazem al 0,12

Rp.: Diltiazemia 0,12

Datales dosis N. 20 en cápsulas retardadas

Signa: 1 cápsula al día

_________________________________________

Nota: Cápsulas u otras formas orales de acción prolongada ( retardar) se prescriben de forma similar a los comprimidos de liberación prolongada.

2.5. GRAGEA

Gragea(fr., non-cl., usado en la forma singular gragea o en forma plural grageas) es una forma de dosificación sólida obtenida mediante la aplicación capa por capa de ingredientes activos activos sobre micropartículas de vehículos inertes utilizando jarabes de azúcar (Norma de la industria OST 91500.05.001-00; pr. Ministerio de Salud de la Federación Rusa de fecha 27 de julio de 2016 No. 538n).

Prescripción abreviada. Las grageas se recetan de una sola manera: en primer lugar después Rp. escribir Gragea.

Prescripción de grageas según DCI

Ejercicio: Escriba una pastilla de clorpromazina (clorpromazina). DR - 0,025. norte = 30.

$: Gragea Aminazini 0,025

DatosdosisN. treinta.

Signa: 1 tableta 3 veces al día

Prescripción de pastillas por nombre comercial(en los casos enumerados en la cláusula 1.3.4). La prescripción comienza con el nombre de la forma farmacéutica ( grageas-pl. H. ) , luego indique el nombre comercial de la gragea entre comillas con una letra mayúscula. N. y su número. La dosis de tales grageas no está indicada.

Ejercicio: Escriba la gragea de Revit (retinol + clorhidrato de tiamina + riboflavina + vitamina C), paquete de 100 uds.

$: Grageas« Revitalizar» nº 100

Signa: 1 tableta 2 veces al día

15 minutos después de comer

2.6. SUPOSITORIOS (SUPPOSITORIA)

Supositorio(im. p. unidad h. - supositorio; en; v. p.unidades horas - supositorio; v. s. pl. horas - supositorio) - una forma de dosificación sólida a temperatura ambiente que contiene una o más sustancias activas disueltas o dispersas en una base adecuada, destinada a la administración en las cavidades corporales y que se funde (disuelve, desintegra) a la temperatura corporal (OFS.1.4.1.0013.15) GF XIII).

supositorios- forma de dosificación sólida, que consta de una base y sustancias medicinales, que se derrite (se disuelve, se desintegra) a la temperatura corporal (Norma de la industria OST 91500.05.001-00; borrador del Ministerio de Salud de la Federación Rusa de fecha 01.11. 2001 No. 388).

supositorios- una forma de dosificación sólida destinada a la introducción en la cavidad del cuerpo y la fusión (disolución, desintegración) a la temperatura corporal (pr. Ministerio de Salud de la Federación Rusa del 27 de julio de 2016 N 538n).

En lugar del art. GF XI

Las tabletas son formas de dosificación sólidas, que se obtienen más comúnmente por compresión de polvos o gránulos que contienen uno o más ingredientes activos con o sin la adición de excipientes.

Las tabletas suelen ser cilindros redondos rectos con una superficie superior e inferior plana o biconvexa, bordes sólidos. Las tabletas también pueden tener una forma diferente, por ejemplo, ovalada, poligonal, etc. Puede haber un chaflán.

La presencia de la cubierta, la velocidad y la naturaleza de la liberación del principio activo, el método de preparación, el método de uso de las tabletas y la vía de administración determinan la división de clasificación de las tabletas en grupos.

Distinguir entre comprimidos sin recubrir (comprimidos) y comprimidos recubiertos.

Tabletas recubiertas

Tabletas recubiertas - tabletas recubiertas con una o más capas de una mezcla de varias sustancias, destinadas a la administración oral. Dependiendo de la composición y el método de aplicación, se distinguen los revestimientos revestidos, de película y prensados.

Si la cubierta es un recubrimiento de polímero delgado que pesa hasta un 10 %, se utiliza el término "comprimidos recubiertos con película".

De acuerdo con la velocidad y la naturaleza de la liberación, las tabletas se distinguen con liberación regular y modificada.

La cubierta puede ser protectora o asegurar la destrucción de la tableta en una determinada parte del tracto gastrointestinal, o regular el tiempo de liberación de las sustancias activas.

Tabletas entéricas

Tabletas entéricas - comprimidos resistentes a la acción del jugo gástrico y que liberan el principio activo (sustancias) en el jugo intestinal. Obtenido recubriendo tabletas con una capa entérica (en cuyo caso las tabletas se denominan "recubiertas entéricas") o presionando gránulos o partículas previamente recubiertas con una capa resistente a los jugos gástricos.

Tabletas de liberación modificada - comprimidos, recubiertos y sin recubrir, que contengan excipientes especiales y/u obtenidos por tecnología especial, que le permitan controlar la velocidad y/o el tiempo y/o el lugar de liberación del principio activo.

La liberación modificada (no estándar) se puede retrasar de forma continua, intermitente (pulsante), retrasada y acelerada.

Tabletas de liberación prolongada - comprimidos, recubiertos o sin recubrir, que contengan excipientes especiales u obtenidos mediante tecnología especial, que permita una liberación lenta y continua de principios activos. La liberación prolongada se puede lograr usando:

– recubrimiento especial de tabletas;

– tecnologías para crear tabletas multicapa;

– tecnologías para crear tabletas con un marco insoluble;

- otros métodos de inmovilización de sustancias activas en un soporte inerte.

Tabletas de liberación pulsante - Comprimidos con liberación periódica del principio activo. En el nombre de la forma de dosificación, se utiliza el término "tabletas de liberación pulsátil".

Tabletas de liberación rápida - Comprimidos que contienen excipientes especiales y/u obtenidos mediante una tecnología especial, que permite aumentar la velocidad de liberación del principio activo.

A modo de aplicación Cuota:

- pastillas para tragar enteras;

- tabletas masticables;

- tabletas utilizadas después de la preparación preliminar de formas de dosificación líquidas basadas en ellas. En este caso, se trata de comprimidos efervescentes, solubles y dispersables;

- tabletas para uso en la cavidad bucal (tabletas sublinguales (sublinguales), bucales (transbucales), para reabsorción);

- comprimidos dispersables en la cavidad oral;

- comprimidos vaginales.

Tabletas masticables

Tabletas masticables - comprimidos no recubiertos que deben masticarse.

Tabletas solubles

Tabletas solubles - comprimidos sin recubrir o recubiertos con película, que se disuelven en un disolvente adecuado antes de su uso; la solución resultante puede ser ligeramente opalescente.

Tabletas efervescentes

Tabletas efervescentes - comprimidos sin recubrir que contienen sustancias ácidas y básicas (carbonatos o bicarbonatos) que reaccionan rápidamente en agua con liberación de dióxido de carbono; están destinados a ser disueltos o dispersados ​​en agua inmediatamente antes de su uso.

Comprimidos dispersables

Comprimidos dispersables - comprimidos sin recubrir o recubiertos con película, dispersables en un disolvente adecuado antes de su uso para formar una suspensión.

También existen tabletas para la preparación de soluciones, suspensiones y pastas para uso parenteral/tópico/externo.

tabletas para usar en la cavidad boca

tabletas para usar en la cavidad boca - generalmente comprimidos sin recubrimiento obtenidos mediante tecnología especial para liberar el principio o principios activos en la cavidad oral y proporcionar una acción local o sistémica (comprimidos sublinguales, bucales, chupables).

Tabletas sublinguales

Tabletas sublinguales(sublingual) - tabletas colocadas debajo de la lengua para obtener un efecto sistémico.

Tabletas bucales

Tabletas bucales(transbuccal) - tabletas colocadas en el bolsillo de la mejilla para obtener un efecto sistémico.

pastillas- tabletas colocadas en la cavidad oral para su posterior reabsorción, generalmente para acción local. La composición de los comprimidos proporciona una liberación lenta de los principios activos.

Comprimidos dispersables por vía oral - Comprimidos que se colocan en la boca, donde se dispersan rápidamente antes de ser tragados.

Comprimidos vaginales

Comprimidos vaginales - Comprimidos sin recubrir o recubiertos con película destinados a uso vaginal, generalmente para acción local.

CARACTERÍSTICAS DE LA TECNOLOGÍA

El método de fabricación de tabletas más común es el método de compresión (compresión directa o granulación húmeda o seca), menos comúnmente moldeado y liofilización. Las tabletas moldeadas se producen a baja presión a partir de una masa de polvo humedecida frotándola en moldes especiales o moldeando la masa fundida. Las tabletas liofilizadas (consulte la forma de dosificación "liofilizados") se producen mediante la liofilización de líquidos o geles que contienen ingredientes activos. Las tabletas obtenidas por el proceso de liofilización se disuelven rápidamente cuando se colocan en la cavidad oral, o se disuelven en agua antes de su uso.

Dependiendo de la tecnología de producción, el método de uso de las tabletas, las propiedades fisicoquímicas de las sustancias activas, su dosificación, la velocidad y la naturaleza de la liberación, se utilizan varios excipientes de acuerdo con su propósito.

Los diluyentes se utilizan para proporcionar la masa necesaria de la tableta, si la composición incluye una pequeña cantidad de la sustancia (o sustancias) activa. Este grupo incluye glucosa (dextrosa), almidón, hidrógeno fosfato de calcio, carbonato de calcio, monohidrato de lactosa, carbonato de magnesio, sorbitol (sorbitol), celulosa microcristalina, manitol (manitol), etc.

Los desintegradores (desintegrantes) se incluyen en la composición de las tabletas para garantizar su desintegración. Estos incluyen desintegrantes de hinchamiento: povidona reticulada, ácido algínico y sus sales de sodio y potasio, almidón (incluso modificado químicamente), metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio (carmelosa de sodio), croscarmelosa, crospovidona, maltosa, celulosa microcristalina; polvos de hornear formadores de gas: ácidos orgánicos sólidos en combinación con carbonatos o hidrocarbonatos y agentes humectantes - tensioactivos.

Se agregan aglutinantes para asegurar la fuerza de los gránulos y tabletas. Para ello se utilizan pasta de almidón, gelatina, sacarosa, alginato de sodio, geles de ácido algínico, gomas naturales, macrogol, derivados de celulosa, povidona, povidona-acetato de vinilo (copovidona), etc.

Las sustancias que promueven el deslizamiento evitan que se peguen a la herramienta de prensa, tienen un efecto lubricante y mejoran la fluidez de las mezclas de tabletas. Estos incluyen almidón, talco, aerosil (dióxido de silicio coloidal), caolín, leche desnatada en polvo, macrogol, polisorbato, ácido esteárico y sus sales de calcio y magnesio, polisorbato-80, lauril sulfato de sodio, etc. Disminuyen la velocidad de desintegración de las tabletas. y disolución de las sustancias activas, por lo que no se recomienda exceder el contenido de polisorbato-80, ácido esteárico, estearato de calcio y magnesio en más del 1%, talco - en el 3%, aerosil - en el 10% del peso de la tableta.

La composición de los comprimidos masticables como excipientes suele incluir manitol (manitol), sorbitol (sorbitol), sacarosa, etc.

Se pueden usar varios excipientes para aplicar cubiertas, subdivididos condicionalmente en los siguientes grupos: sustancias adhesivas que aseguran la adhesión de los materiales de recubrimiento de la cubierta al núcleo de la tableta: jarabe de azúcar, óxido de magnesio; sustancias que crean esqueletos: sacarosa, talco, carbonato de magnesio básico (hidroxicarbonato de magnesio), etilcelulosa; plastificantes, que dan a los recubrimientos las propiedades de plasticidad - aceites vegetales, metilcelulosa, carboximetilcelulosa (carmelosa), polisorbato, etc.; sustancias que imparten propiedades de resistencia a la humedad a los revestimientos: aerosil (dióxido de silicio coloidal), goma laca, resinas poliacrílicas, etc.; colorantes y correctores del gusto y del olfato.

Se utilizan aromatizantes, saborizantes y colorantes para mejorar apariencia tabletas y darles el sabor y el olor necesarios, etiquetar la dosis e identificar la droga.

Al aplicar la cáscara por extensión, goma arábiga (goma cacia), gelatina, jarabe de azúcar, carbonato de magnesio básico (hidroxicarbonato de magnesio), almidón, metilcelulosa, harina de trigo, estearato de calcio, carbonato de calcio, alginato de sodio, talco, óxido de magnesio, etc. son usados.

La composición de las cubiertas de la película incluye sustancias como hidroxipropilmetilcelulosa (hipromelosa), hidroxipropilcelulosa (hiprolosa), carboximetilcelulosa (carmelosa), acetilftalilcelulosa (celacefato), metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica (carmelosa sódica), copolímeros de ácido metacrílico y sus ésteres, macrogol , povidona , gelatina, etc.

Para la obtención de recubrimientos prensados ​​se utilizan sacarosa, lactosa, almidón, harina de trigo, ácido esteárico, etc.

La tecnología de producción de tabletas debe proporcionar la resistencia a la abrasión y la resistencia mecánica necesarias para las tabletas.

En la fabricación, envasado y almacenamiento de los comprimidos se deben tomar medidas para asegurar la pureza microbiológica necesaria de acuerdo con los requisitos.

Pruebas

Descripción

La evaluación del aspecto de los comprimidos se realiza a simple vista de 20 comprimidos.

Dé una descripción de la forma y el color de las tabletas. La superficie de la tableta debe ser lisa, uniforme, a menos que se justifique lo contrario. En la superficie de la tableta, se pueden aplicar trazos, marcas de división, inscripciones y otras designaciones. Para tabletas con un diámetro de 9 mm o más, se recomienda la presencia de un riesgo.

Uniformidad de masa

La determinación se lleva a cabo de acuerdo con los requisitos. Si se proporciona una prueba de uniformidad, no se requiere control de uniformidad de masa.

Resistencia a la abrasión

La determinación se lleva a cabo de acuerdo con los requisitos de la Monografía de Farmacopea General "Resistencia a la abrasión de tabletas" como parte del control del proceso tecnológico de producción de tabletas.

desintegración

Comprimidos sin recubrir

Comprimidos sin recubrir debe pasar la prueba de desintegración de acuerdo con . A falta de otras indicaciones en la monografía o documentación normativa, se utiliza agua como medio líquido. Las tabletas deben desintegrarse en 15 minutos, a menos que se especifique lo contrario en la monografía o documentación normativa.

Tabletas recubiertas

Tabletas recubiertas, debe pasar la prueba de desintegración de acuerdo con . A falta de otras indicaciones en la monografía o documentación normativa, se utiliza agua como medio líquido. Las tabletas deben desintegrarse en 30 minutos, a menos que se especifique lo contrario en la monografía o documentación normativa.

Para entérico comprimidos (recubiertos)

Para entérico tabletas (recubiertas), a menos que se especifique lo contrario en la monografía o documentación normativa, la prueba de desintegración se lleva a cabo de acuerdo con los siguientes cambios. La prueba se realiza en dos etapas. En la primera etapa se usa una solución de ácido clorhídrico 0,1 M como medio líquido. El tiempo de estabilidad de las tabletas en un ambiente ácido puede depender de su composición, pero no debe ser inferior a 1 hora ni superior a 3 horas. Las tabletas no deben desintegrarse y mostrar signos de agrietamiento y ablandamiento. En el segundo paso, el ácido se reemplaza con una solución tampón de fosfato pH 6,8. Si no hay otras indicaciones en la monografía o la documentación normativa, las tabletas deben desintegrarse en una solución tampón dentro de 1 hora.

Comprimidos dispersables y tabletas solubles

Comprimidos dispersables y tabletas solubles debe desintegrarse en 3 minutos. La prueba se lleva a cabo el . Como medio líquido se utiliza agua con una temperatura de 15 a 25 °C.

Comprimidos obtenidos por liofilización. Se coloca una tableta en un vaso que contiene 200 ml de agua a una temperatura de 15 a 25 °C. El tiempo de desintegración no debe exceder los 3 minutos, a menos que se especifique lo contrario en la monografía o documentación normativa. La prueba se repite en otras 5 tabletas. Las tabletas califican si las 6 tabletas se han desintegrado.

Tabletas para uso oral(tabletas sublinguales, bucales, para reabsorción). Realice la prueba de acuerdo con los requisitos. El tiempo de desintegración se da en la monografía o documentación normativa. En algunos casos, se normaliza adicionalmente el tiempo durante el cual la tableta no debe desintegrarse.

Comprimidos vaginales

Tabletas vaginales. A excepción de las tabletas de liberación prolongada, la prueba se realiza de acuerdo con los requisitos. A menos que se especifique lo contrario en la monografía o documentación reglamentaria, el tiempo de desintegración de las tabletas no debe exceder los 30 minutos.

Tabletas efervescentes

Las tabletas efervescentes deben desintegrarse o disolverse dentro de 5 min. Se coloca una tableta en un vaso que contiene 200 ml de agua a una temperatura de 15 a 25 ° C y comienzan a liberarse burbujas de gas. Una tableta se considera desintegrada o disuelta si, después de la liberación de burbujas de gas a su alrededor o de sus fragmentos, la tableta se disuelve o se dispersa en agua y no hay aglomerados de partículas. La prueba se repite en otras 5 tabletas.

Disolución

La prueba se lleva a cabo para confirmar la liberación adecuada de la sustancia o sustancias activas mediante uno de los métodos descritos en. Si la monografía de la farmacopea o la documentación reglamentaria prevé la definición de disolución, la prueba de desintegración de tabletas no es obligatoria.

Para tabletas de acción prolongada, se realiza una prueba que confirma la liberación retardada de la sustancia activa.

Para tabletas entéricas, si no hay otras indicaciones en la monografía o documentación reglamentaria, se realiza una prueba que confirma la liberación retardada de la cantidad requerida de sustancia activa de acuerdo con.

dispersión

La prueba se lleva a cabo para tabletas dispersables. Se colocan dos comprimidos en un matraz que contiene 100 ml de agua y se mezclan hasta su completa dispersión. Debe formarse una suspensión homogénea, pasando a través de un tamiz con un tamaño nominal de apertura de 710 µm.

Pérdida por secado o agua

El apartado se introduce en los casos en que el contenido de agua pueda afectar a las propiedades del principio activo, la estabilidad del fármaco, etc. La prueba es obligatoria para las tabletas obtenidas por liofilización. La determinación se lleva a cabo de conformidad con o.

Disolventes orgánicos residuales

cuando se usa en proceso tecnológico en la producción de tabletas de solventes orgánicos, se debe proporcionar un control de su contenido residual de acuerdo con los requisitos. tasa de contenido disolvente orgánico dado en mcg / tableta, en base a la dosis diaria máxima permitida del solvente y la dosis diaria máxima de la droga.

Definición de excipientes(talco, aerosil, calcio, estearato de magnesio, etc.), cuyo contenido está estandarizado en artículos de farmacopea o documentación reglamentaria, se realiza según el siguiente método.

Aproximadamente 1 g (pesado con precisión) del polvo de tabletas trituradas se trata en un recipiente con 200 ml de agua tibia, el líquido se filtra a través de un filtro sin cenizas y el recipiente se enjuaga completamente con agua. El residuo del filtro se lava varias veces con agua tibia (10 ml cada una) hasta que no quede ningún residuo visible después de evaporar una gota de agua de lavado en un vidrio de reloj. El filtro con el residuo se seca, se incinera, se calcina y se pesa con una precisión de 0,0001 g.

Si las tabletas contienen sustancias que son incombustibles o insolubles en agua tibia, luego de quemar y calcinar, una porción de las tabletas se trata con 30 ml de ácido clorhídrico diluido al 10% por calentamiento, la solución se filtra y el residuo en el filtro se lavar con agua caliente hasta que no haya reacción a los cloruros en el agua de lavado. El filtro con el residuo se seca, se incinera, se calcina y se pesa con una precisión de 0,0001 g.

Dosificación uniforme

Las tabletas deben soportar los requisitos, a menos que se indique lo contrario en la documentación monográfica o normativa.

cuantificación

Para el análisis, se toma una porción pesada de tabletas trituradas (al menos 20 piezas). Si el aplastamiento de la tableta resultara en la degradación del ingrediente activo o si fuera difícil obtener un polvo uniformemente dividido, la prueba se lleva a cabo en la tableta o tabletas enteras. En este caso, se recomienda utilizar al menos 10 comprimidos.

El resultado de la cuantificación puede tomarse como el valor promedio obtenido en la prueba de uniformidad de dosificación.

PAQUETE

De acuerdo con los requisitos.

CALIFICACIÓN

De acuerdo con los requisitos. El envase de los comprimidos solubles, efervescentes y dispersables debe contener una advertencia sobre la necesidad de disolver previamente los comprimidos antes de su uso.

ALMACENAMIENTO

De acuerdo con los requisitos. Embalado para garantizar la estabilidad hasta la fecha de caducidad indicada producto medicinal, en un lugar protegido de la luz a una temperatura de 8 a 15 °C, salvo que se indique lo contrario en la monografía o documentación reglamentaria.