Výhody formulácií s modifikovaným uvoľňovaním. Opakovaná lieková forma: tablety s riadeným uvoľňovaním

[0001] Predložený vynález sa týka oblasti liečiv, najmä farmaceutickej tablety obsahujúcej základ tablety s 0,1 až 10 mg tamsulosínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli distribuovanej v ňom, hydroxypropylmetylcelulózu v množstve od 10 do 90 % hmotn. a voliteľne majúci enterosolventný povlak na vrchnej časti uvedenej základne, pričom uvedená tableta je tableta s modifikovaným uvoľňovaním. Okrem toho sa vynález týka spôsobu liečenia symptómov benígna hyperplázia prostaty. Technický výsledok spočíva v poskytnutí tablety so zníženou závislosťou od príjmu potravy. 3 n. a 28 z.p. f-ly, 6 och., 12 tab.

Táto prihláška si nárokuje prioritu podľa 35 U.S.C. § 119(e) na základe dočasnej prihlášky USA č. 60/331055, podanej 7. novembra 2001, ktorej celý obsah je tu zahrnutý odkazom.

Predpoklady pre vznik vynálezu

Predložený vynález sa týka tamsulozínových tabliet s modifikovaným uvoľňovaním, ktorých účinok je nezávislý alebo mierne závislý od príjmu potravy, ako aj jednotkových dávkových foriem z nich odvodených.

Tamsulozín je triviálny názov pre 5-amino]propyl]-2-metoxybenzénsulfónamid vzorca (1)

Je opísaná v EP 34432 a US 4731478 ako farmaceuticky aktívna látka s alfa-blokujúcou aktivitou, ktorá sa môže použiť na liečbu srdcového zlyhania a benígnej hyperplázie prostaty.

(R)-tamsulozín hydrochlorid sa ponúka pod rôznymi obchodnými názvami, vrátane FLOMAX ® (Boehringer Ingelheim) v USA, HARNAL ® (Yamanouchi) v Japonsku a OMNIC (Yamanouchi) v Európe, na liečbu symptómov benígnej hyperplázie prostaty ( BPH), ako sú problémy spojené s objemom moču a frekvenciou močenia.

Schválené liekové produkty zahŕňajú perorálnu kapsulovú formuláciu, ktorá obsahuje 0,4 mg tamsulozín hydrochloridu. Kapsula poskytuje riadené uvoľňovanie tamsulozínu a ide o dávkovú formu raz denne, hoci v prípade potreby možno použiť dve kapsuly, t.j. maximálna dávka na podávanie raz denne je 0,8 mg.

Nevýhodou vyrábanej kapsulovej formy s riadeným alebo modifikovaným uvoľňovaním je závislosť jej účinku od príjmu potravy. Závislosť od jedla sa týka rozdielu v bioadsorpcii alebo biologickej dostupnosti lieku, ku ktorému dochádza pri podávaní pacientovi nalačno (prázdny žalúdok) a nakŕmenému pacientovi (jedlo v žalúdku). Pre komerčne vyrábanú kapsulu je závislosť účinku od príjmu potravy vyjadrená celkom jasne. Napríklad v informáciách uvedených na etikete lieku FLOMAX ® sa uvádza, že pri podaní nalačno je Tmax 4-5 hodín a pri podaní po jedle je Tmax 6-7 hodín. Užívanie kapsúl nalačno má za následok 30% zvýšenie biologickej dostupnosti (AUC) a 40%-70% zvýšenie maximálnej koncentrácie (Cmax) v porovnaní s užívaním kapsúl po jedle. Preto užívanie tamsulozínu po jedle vedie k nižšej maximálnej plazmatickej koncentrácii; toto maximum sa dosiahne neskôr. V súlade s tým postprandiálne podávanie poskytuje správny plazmatický profil pre viac kontrolované uvoľňovanie v porovnaní s podávaním nalačno, aj keď so stratou biologickej dostupnosti.

Pokyny na etikete komerčných kapsúl uvádzajú, že podávanie sa má vykonať nalačno: po jedle (Japonsko), po raňajkách (Európa) a 30 minút po podobných jedlách každý deň (USA). Predpokladá sa, že tento režim poskytuje konzistentné výsledky a znižuje vedľajšie účinky. V skutočnosti, aj keď je absorpcia tamsulozínu lepšia nalačno (90+%) ako po jedle, schválený návod na použitie kapsúl tamsulozínu naznačuje, že by sa mali užívať s jedlom.

Predpokladá sa, že komerčne vyrábaná kapsulová forma tamsulozínu bola získaná v súlade s US patentom č. 4772475 (EP 194838, EP 533297). US patent č.4,772,475 opisuje farmaceutické dávkové formy s riadeným uvoľňovaním obsahujúce viac jednotiek granulátu obsahujúceho tamsulozín, mikrokryštalickú celulózu a činidlo riadiace uvoľňovanie. Tamsulozín sa postupne uvoľňuje z hlavnej látky granulátu. O probléme závislosti účinku na príjme potravy sa nehovorí.

V dôsledku účinku komerčného tamsulozínového kapsulového produktu závislého od jedla je u pacienta, ktorý užíva kapsulu nalačno (bez jedla), väčšia pravdepodobnosť výskytu nežiaducich vedľajších účinkov, ako sú závraty, nádcha a/alebo abnormálna ejakulácia. Existuje potreba vyvinúť farmaceutický prípravok tamsulozínu so zníženou, malou alebo žiadnou závislosťou od príjmu potravy. Takáto dávková forma by bola bezpečná; tie. aj pri užívaní nalačno by sa znížilo riziko vedľajších účinkov. Hoci potravinová závislosť komerčne dostupnej kapsuly tamsulozínu bola dostatočne opísaná, nebolo doteraz navrhnuté žiadne riešenie problému potravinovej závislosti.

Stručný opis vynálezu

Teraz sa zistilo, že je možné pripraviť tamsulozínovú tabletu s modifikovaným uvoľňovaním, ktorá má zníženú závislosť od príjmu potravy. V súlade s tým sa jeden aspekt tohto vynálezu týka farmaceutickej tablety obsahujúcej tabletový základ s 0,1 až 10 mg tamsulozínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli dispergovaných v ňom a prípadne s enterickým povlakom na základni. Tableta je tableta s modifikovaným uvoľňovaním, ktorej profil rozpúšťania v každom z nižšie opísaných médií SIF, FaSSIF a FeSSIF ukazuje, že tableta neuvoľňuje viac ako 60 % tamsulozínu v priebehu 2 hodín v zariadení USP 2 s použitím 500 ml média a rýchlosti otáčania. lopatkového mixéra 50-100 ot./min. Výhodne tableta uvoľňuje aspoň 20 % tamsulozínu počas 2 hodín, opäť v každom z troch médií. Médium slúži ako in vitro model podmienok prítomných v čreve in vivo, pričom FaSSIF zodpovedá stavu nalačno a FeSSIF zodpovedá stavu sýtosti. Uvoľnením menej ako 60 % tamsulozínu v priebehu 2 hodín za každých simulovaných podmienok tableta demonštruje, že ani najedený, ani nalačno zrejme nezhoršujú modifikovaný model uvoľňovania liečiva.

Ďalší aspekt tohto vynálezu sa týka monolitickej farmaceutickej tablety obsahujúcej od 0,1 do 10 mg tamsulozínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli, od 10 do 90 % hmotn. hydroxypropylmetylcelulózy s celkovou hmotnosťou od 10 do 300 mg. Výhodne tableta vykazuje zníženú závislosť od jedla a výhodnejšie spĺňa požiadavky na profil rozpúšťania opísané vyššie.

V každom z týchto aspektov môžu byť tablety podávané samotné, voliteľne s enterosolventným povlakom, ale výhodne bez enterosolventného povlaku, alebo môže byť jedna alebo viac tabliet zapuzdrených a podávaných ako jedna alebo viac kapsúl. Ďalší aspekt tohto vynálezu sa týka spôsobu liečenia symptómov benígnej hyperplázie prostaty, ktorý zahŕňa podávanie jednej alebo viacerých vyššie uvedených tabliet pacientovi, ktorý takúto liečbu potrebuje.

Stručný popis výkresov

Obrázok 1 ukazuje krivky uvoľňovania získané pre tamsulozínové kapsuly vyrobené spoločnosťou Yamanouchi Europe v štyroch opísaných médiách.

Obrázok 2 ukazuje krivky uvoľňovania získané pre tamsulozínové tablety (séria G) v štyroch opísaných médiách.

Obrázok 3 ukazuje krivky uvoľňovania získané pre tamsulozínové tablety (séria H) v štyroch opísaných médiách.

Obrázok 4 ukazuje krivky uvoľňovania získané pre enterosolventne potiahnuté tamsulozínové tablety (séria G) v štyroch opísaných médiách.

Obrázok 5 ukazuje krivky uvoľňovania získané pre enterosolventne potiahnuté tamsulozínové tablety (séria H) v štyroch opísaných médiách.

Obrázok 6 ukazuje krivky uvoľňovania získané pre potiahnuté a nepotiahnuté tamsulozínové tablety (séria N) vo vybranom médiu.

Podrobný opis vynálezu

Predložený vynález sa týka tamsulozínových tabliet s modifikovaným uvoľňovaním a kapsúl, ktoré ich obsahujú. Výraz "modifikované uvoľňovanie" sa tu používa v širšom zmysle a týka sa akejkoľvek dávkovej formy, ktorá nie je dávkovou formou s okamžitým uvoľňovaním; tie. lieková forma, ktorá uvoľňuje aspoň 75 % tamsulozínu v teste rozpúšťania počas prvých 30 minút štandardného testu rozpúšťania (t. j. uskutočneného pomocou prístroja USP 2, rýchlosť lopatky 50 ot./min., 500 ml SGF, 37 °C). Tablety majú v porovnaní s komerčne dostupnými tamsulozínovými kapsulami zníženú závislosť od príjmu potravy. Na rozdiel od uvedených kapsúl je tento vynález založený na zistení, že tamsulozín alebo jeho farmaceuticky prijateľná soľ môžu byť formulované do tablety s kontrolovaným príjmom potravy.

Tamsulozínové tablety majú výhodne profil rozpúšťania zodpovedajúci uvoľneniu nie viac ako 60 %, výhodne 20 % až 60 %, tamsulozínu v priebehu 2 hodín v každom z médií SIF, FaSSIF, FeSSIF. Test rozpúšťania sa uskutočňuje pri rýchlosti lopatky 50 až 100 otáčok za minútu, výhodne 100 otáčok za minútu, v zariadení USP 2 s použitím 500 ml vhodného média. V niektorých uskutočneniach, najmä tých, ktoré sa týkajú nepotiahnutých tabliet, profil rozpúšťania ďalej zahŕňa uvoľnenie nie viac ako 60 %, výhodne 20 % až 60 %, tamsulozínu v 500 ml SGF počas 2 hodín v zariadení USP 2 pri rýchlosti lopatky. miešadlá 50-100 ot./min., najlepšie pri 100 ot./min. Vo všetkých testoch rozpúšťania pri získavaní profilu uvoľňovania v tomto vynáleze má prostredie teplotu 37 °C. Keď sa do zariadenia vloží jedna tableta, použije sa 500 ml média, pretože sa predpokladá, že poskytuje presnejšie modelovanie/predpovedanie výsledku in vivo.

V tomto vynáleze sa na rozpúšťanie používajú nasledujúce médiá:

SGF (Modernizovaná žalúdočná šťava USP bez pepsínu) Zloženie:

SIF (modernizovaná črevná šťava USP bez pankreatínu), zloženie:

FeSSIF (modernizovaná črevná šťava, sýtený stav), zloženie:

osmolarita = 485-535 mOsm

kapacita pufra = 75±2 mEq/l/pH

FaSSIF (modernizovaná črevná šťava, stav nalačno), zloženie:

osmolarita = 280-310 mOsm

kapacita pufra = 10±2 mEq/l/pH

SGF predstavuje štandardné stavy prítomné v žalúdku. SIF predstavuje štandardné podmienky prítomné v čreve. FeSSIF je určený predovšetkým na napodobňovanie stavu sýtosti, zatiaľ čo FaSSIF je určený predovšetkým na napodobňovanie stavu hladu. Je potrebné poznamenať, že nielen hodnoty pH sú odlišné, ale čo je dôležité, líšia sa aj hodnoty osmolarity. Médiá FaSSIF a FeSSIF sa bežne používajú na opis korelácií in vitro-in vivo v teste okamžitého uvoľňovania lipofilných, vo vode slabo rozpustných liečiv (t.j. ketokonazol, danazol, atovakvón, troglitazón, kyselina mefenámová), ale žiadna z predchádzajúcich štúdií to nerobí nenavrhujú použitie týchto médií na analýzu nízkodávkovej formulácie s modifikovaným uvoľňovaním a rozpustného liečiva, ako je tamsulozín HCl (objem akéhokoľvek vodného média potrebného na rozpustenie nie viac ako 10 mg liečiva nepresahuje 500 ml), ani na analýzu formulácie s modifikovaným uvoľňovaním (vrátane riadeného, predĺženého alebo oneskoreného uvoľňovania).

Ako je znázornené v nasledujúcom referenčnom príklade, komerčne dostupné kapsuly vyrobené spoločnosťou Yamanouchi Europe uvoľňujú nasledujúce množstvo tamsulozínu do 2 hodín: viac ako 60 % v SIF, viac ako 75 % vo FaSSIF, zatiaľ čo menej ako 40 % vo FeSSIF a menej ako 20 % v SGF (pozri obrázok 1). Tento nesúlad medzi výsledkami získanými v štyroch médiách s príliš rýchlym uvoľňovaním pri pH 6,8 a príliš pomalým (oneskoreným uvoľňovaním) pri pH 1,2 znamená, že rozdielne plazmatické koncentrácie tamsulozínu, ako je uvedené vyššie, môžu byť spôsobené napr. rozdielne vyprázdňovanie žalúdka a/alebo zmeny pH v gastrointestinálnom prostredí. Samozrejme, rýchlejšie uvoľňovanie vo FaSSIF je v dobrej zhode s údajmi in vivo, že Tmax je nižší v stave nalačno a Cmax je vyšší ako v stave najedenia. V súlade s tým výhodné tablety podľa tohto vynálezu, ktoré neuvoľňujú viac ako 60 % tamsulozínu v každom z SIF, FaSSIF a FeSSIF, výhodne tiež v SGF, majú zlepšenú závislosť od jedla, t.j. rozdiel medzi ich účinkom, keď sa užívajú s jedlom a hlad menej kondícii ako komerčne vyrábané kapsuly.

Výhodne tamsulozínové tablety uvoľňujú 20 až 60 % tamsulozínu počas prvých 2 hodín testu rozpúšťania v každom z SIF, FaSSIF a FeSSIF. Výhodnejšie je množstvo tamsulozínu uvoľneného počas 2 hodín vo FeSSIF aspoň 40 %, výhodnejšie aspoň 50 %, ešte výhodnejšie aspoň 60 % množstva tamsulozínu uvoľneného počas 2 hodín vo FaSSIF pri rovnakých rýchlostiach lopatiek, výhodne pri 100 ot./min. Výhodne tableta obsahuje dennú dávku liečiva a má profil rozpúšťania v médiu SIF, ktorý predstavuje nasledujúce intervaly:

<40% в течение 30 минут

20-60% do 2 hodín

> 75 % do 6 hodín

pri použití prístroja USP 2 rýchlosť lopatky 100 ot./min. Výhodnejšie má tableta profil rozpúšťania s vyššie uvedenými rozsahmi v aspoň jednom a najvýhodnejšie v oboch médiách FaSSIF a FeSSIF. V niektorých uskutočneniach má tableta tiež profil rozpúšťania s vyššie uvedenými rozsahmi v médiu SGF. Malo by byť zrejmé, že pri splnení vyššie uvedených rozsahov profily rozpúšťania získané v každom médiu nemusia byť navzájom identické, hoci sa to považuje za uskutočnenie tohto vynálezu.

Pre jasnosť, množstvo alebo percento tamsulozínu uvoľneného v danom časovom období sa týka celkového celkového množstva tamsulozínu uvoľneného z tablety počas obdobia od začiatku testu rozpúšťania do daného časového bodu. Uvoľnené množstvo je definované ako priemer šiestich pokusov, napr. šesť tabliet v každom médiu alebo stave. Hoci bolo opísané zariadenie 2 a rôzne podmienky, neznamená to, že rovnaké alebo podobné profily uvoľňovania nemožno získať použitím iného zariadenia, ako je napríklad zariadenie USP 1 (kôš) alebo iných podmienok, ako je napríklad viac alebo menej média atď. vyššie uvedené zariadenie a podmienky sú vhodnými prostriedkami na stanovenie špecifických vlastností tabliet podľa tohto vynálezu.

To, že závislosť od jedla sa dá zlepšiť, je prekvapujúce vzhľadom na súčasný výkon komerčných kapsúl. Stupeň závislosti od príjmu potravy je spravidla určený druhom a rozpustnosťou účinnej látky, množstvom/koncentráciou účinnej látky, typom a koncentráciou polyméru, ako aj celkovou hmotnosťou kompozície.

Je neočakávané, že tamsulozínová tableta s modifikovaným uvoľňovaním s nízkou dávkou, ktorá má polymérny základ, môže byť vyrobená so zníženou závislosťou od jedla, najmä v neprítomnosti povlaku.

Tamsulozín prítomný v tablete je zvyčajne (R) enantiomér tamsulozínu, avšak (S) enantiomér, ako aj zmesi dvoch enantiomérov v rôznych pomeroch, vrátane ekvimolárnych alebo racemických zmesí, sú tiež zahrnuté v zmysle výrazu "tamsulozín alebo jeho farmaceuticky prijateľná soľ". Príklady užitočných farmaceuticky prijateľných solí tamsulozínu zahŕňajú tamsulozín hydrochlorid, tamsulozín hydrobromid, tamsulozín metánsulfonát, tamsulozín tozylát, tamsulozín besylát, tamsulozín acetát, tamsulozín maleát, tamsulozín tartrát a tamsulozín citrát. Ako soľ sa zvyčajne používa hydrochloridová soľ.

Tableta obsahuje relatívne nízke množstvo účinnej látky tamsulosin, zvyčajne menej ako 5 %, zvyčajne od 0,1 do 1,5 %. Pokiaľ nie je uvedené inak, v tejto špecifikácii sú všetky percentá vyjadrené ako hmotnostné percentá na základe celkovej hmotnosti tablety, s výnimkou poťahu. Typicky je množstvo tamsulozínu aktívne v rozsahu 0,1 až 1,2 %, bežnejšie 0,2 až 1,0 %, výhodne 0,2 až 0,8 % a v mnohých uskutočneniach 0,3 až 0,6 %. V absolútnom vyjadrení je množstvo účinnej látky tamsulozín v rozsahu 0,1 až 10 mg, typicky v rozsahu 0,1 až 1,2 mg, typicky 0,3 až 1,2 mg a výhodne 0,3 až 0,8 mg ako voľná báza. Napríklad 0,4 mg tamsulozínu HCl je výhodné množstvo tamsulozínu, čo zodpovedá 0,367 mg voľnej bázy tamsulozínu. Vo výhodnom uskutočnení tohto vynálezu tableta obsahuje 0,4 mg +/- 0,04 tamsulosin HCl alebo iných foriem tamsulozínu; t.j. 0,2 alebo 0,8 mg tamsulozínu HCl.

Tablety podľa tohto vynálezu ďalej obsahujú polymérny základ.

Špecifické príklady vhodných polymérnych látok zahŕňajú vo vode napučiavajúce deriváty celulózy, ako je hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), karboxymetylcelulóza, acetát celulózy, hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza; alginát sodný; akryláty, metakryláty a ich kopolyméry s rôznymi monomérmi; ako aj polyvinylpyrolidóny.

Konkrétne sa prekvapivo zistilo, že zatiaľ čo akryláty a metakryláty, ako napríklad Eudragits® (Rohm), ako aj celulózy môžu poskytovať uvoľňovanie nezávislé od pH, celulózy vo všeobecnosti poskytujú zníženie závislosti od jedla. Výhodné sú hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, acetát celulózy, alginát sodný, karboxymetylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), pričom najvýhodnejšia je HPMC. Množstvo HPMC je všeobecne v rozsahu 10 až 90 %, typicky 20 až 60 %, výhodne 25 až 40 %, výhodnejšie 30 až 40 %, ešte výhodnejšie 30 až 35 %, vztiahnuté na celkovú hmotnosť tabliet.

Tablety spravidla navyše obsahujú farmaceuticky prijateľné pomocné látky, ako sú riedidlá, spojivá, lubrikanty, klzné látky, farbivá, konzervačné látky, látky upravujúce pH atď. Pomocné látky sa vyberajú na základe požadovaných fyzikálnych vlastností konečnej formy, požadovanej rýchlosti uvoľňovania účinnej látky od zloženia po požití a jednoduchosti/nákladov priemyselnej výroby. Tablety podľa tohto vynálezu spravidla obsahujú okrem polymérnej bázy aspoň jeden uhľohydrát a/alebo stlačiteľné riedidlo. Sacharidy zahŕňajú laktózu, manitol, maltodextrín, cyklodextríny, dextráty a dextrín. Stlačiteľné riedidlá zahŕňajú akékoľvek farmaceuticky prijateľné riedidlá vhodné na priame lisovanie, najmä fosforečnany vápenaté, ako je dihydrát fosforečnanu vápenatého a bezvodý.

Vo výhodnom uskutočnení tohto vynálezu tableta obsahuje HPMC a fosforečnan vápenatý, ako je bezvodý fosforečnan vápenatý. V tomto uskutočnení tableta výhodne obsahuje sacharid, ako je bezvodá laktóza. Tableta tiež výhodne obsahuje lubrikant, ako je stearát horečnatý. Relatívne množstvá zložiek nie sú konkrétne obmedzené, ale je výhodné, ak dve alebo tri plnivá (celulózový polymér, riedidlá a lubrikant) tvoria väčšinu plnív, napríklad 95 % alebo viac. Tablety môžu napríklad obsahovať 25 až 45 % HPMC, 0 až 50 % fosforečnanu vápenatého (alebo iného nerozpustného riedidla) a 0 až 50 % laktózy (alebo iného rozpustného riedidla). Výhodné sú nasledujúce množstvá: 25 až 40 % HPMC, 25 až 40 % fosforečnanu vápenatého a 25 až 40 % laktózy. Výhodnejšie tableta obsahuje približne 30 až 40 % HPMC. Vo zvlášť výhodnom uskutočnení sú množstvá HPMC, fosforečnanu vápenatého a laktózy v podstate rovnaké, t.j. každý je približne 30 až 35 % a ich celkové množstvo je od 90 do 99,9 %. Môžu byť prítomné aj ďalšie pomocné látky, vrátane lubrikantu atď. Výhodná tabletová formulácia má všeobecne výhodné profily rozpúšťania opísané vyššie.

Tableta podľa tohto vynálezu je výhodne monolitická tableta, t.j. tableta, ktorá sa po požití nerozpadne na niekoľko menších častíc, z ktorých sa nakoniec uvoľní aktívna zložka. Namiesto toho sa produkt v tele vyplaví a/alebo liečivo difunduje cez polymérny gél a uvoľní sa účinná látka. V uskutočnení monolitickej tablety by teda žiadny z excipientov použitých vo výrobnom procese podľa tohto vynálezu nemal slúžiť ako dezintegračné činidlo.

Akákoľvek tableta môže byť potiahnutá, napríklad enterosolventným poťahom, alebo jednoducho na dodanie farby alebo stability. Na terapeutické účely musí bioabsorpcia tamsulozínu v telesných tekutinách prebiehať v tenkom čreve. V súlade s tým môžu byť tablety podľa tohto vynálezu chránené vhodným gastrorezistentným povlakom, ktorý oneskoruje začiatok uvoľňovania aktívnej zložky z tabletového základu počas jej prechodu žalúdkom, nie je to však nevyhnutné na získanie požadovaných profilov. Príklady látok vhodných pre gastrorezistentné nátery sú acetátftalát celulózy (CAP) (AquacoatCPD™), paralelne vyrábaný polyvinylacetátftalát (PVAP) (SureteticT™), acetáttrimellitát celulózy (CAT), polyméry typu Eudragit (kopolyméry kyseliny akrylovej a metakrylovej ), hydropropylmetylcelulóza acetát sukcinát (HPMCAS).

Vlastnosť poťahu uvoľňovať liečivo sa môže tiež študovať pomocou testov rozpúšťania uskutočňovaných na nepotiahnutých tabletách. Výhodné vlastnosti poťahovaných tabliet sú napríklad:

Uvoľnenie maximálne 20 % tamsulozínu do 2 hodín, keď sa lieková forma rozpustí v SGF;

V inom médiu je profil rozpúšťania potiahnutých tabliet taký, ako je opísané vyššie.

Tablety podľa tohto vynálezu sa môžu použiť priamo v jednotkovej dávkovej forme, s poťahom alebo bez neho, alebo sa dve alebo viac tabliet môžu spojiť, napríklad v kapsule, za vzniku jednej dávky. Jednotková dávková forma obsahuje množstvo tamsulozínu účinné na liečbu alebo zmiernenie choroby, symptómov a/alebo stavov spojených s BPH, hypertenziou alebo kongestívnym srdcovým zlyhaním, typicky 0,01 až 10,0 mg, výhodne 0,1 až 1 mg, počítané na voľnú bázu. Výhodne jednotlivé dávky zahŕňajú 0,2, 0,4 alebo 0,8 mg tamsulozín hydrochloridu ako takého. Jedna dávka sa zvyčajne užíva 1 až 3 krát denne, najlepšie raz denne, ako je uvedené vyššie. V prípade kapsuly je poskytnutý dostatočný počet tabliet, určený koncentráciou v nich obsiahnutej účinnej látky tamsulosin, na poskytnutie účinného množstva.

Vzhľadom na obvyklú terapeutickú dávku tamsulozínu je výhodná tableta s celkovou hmotnosťou nie väčšou ako 400 mg, typicky 10 až 300 mg. Keďže terapeutická dávka tamsulozínu je relatívne nízka, celkovú hmotnosť tablety možno úspešne udržiavať na čo najnižšej úrovni. Nízka celková hmotnosť tablety zvyšuje relatívny obsah tamsulozínu v tablete a tým zlepšuje jednotnosť obsahu. Navyše, pri prechode cez gastrointestinálny trakt bude mať malá tableta rýchlosť podobnú rýchlosti granulovaného produktu; preto výsledky získané z in vitro testov rozpúšťania budú lepšie predpovedať bioekvivalenciu s komerčným viacčasticovým produktom. Z tohto hľadiska je výhodná hmotnosť tablety v rámci tohto vynálezu od 25 do 250 mg, výhodnejšie od 40 do 200 mg, aj keď nie je obmedzená na špecifikovaný rozsah. Najvýhodnejšia hmotnosť tablety je v rozsahu 80 až 100, najmä približne 100 mg.

Tablety podľa tohto vynálezu teda môžu byť buď malé, pričom - ak sú vyrobené s okrúhlym povrchom - ich stredný priemer je od približne 1,5 do 2,5 mm, alebo môžu byť vyrobené vo forme bežných tabliet so stredným priemerom. od 2,5 do 15 mm, častejšie od 2,5 do 10 mm. Okrem okrúhleho tvaru môžu byť tamsulozínové kompozície lisované do oválnych, okrúhlych bikonvexných, okrúhlych päťuholníkových alebo iných vhodných tvarov tabliet.

Tablety podľa tohto vynálezu obsahujúce jednu dávku tamsulozínu môžu byť dodávané na priame použitie vo vhodnom balení obsahujúcom výhodne 5 až 100 tabliet. Takéto nádoby môžu zahŕňať blistrové balenie obsahujúce výhodne 10, 14, 20, 28 alebo 30 tabliet alebo plastovú alebo sklenenú nádobu/fľašu obsahujúcu rovnaký počet (5 až 100) tabliet. Na vytvorenie obalu možno použiť akýkoľvek materiál vhodný na farmaceuticky prijateľné balenie.

Tablety podľa tohto vynálezu sa môžu získať použitím akéhokoľvek vhodného spôsobu tabletovania. Napríklad tablety je možné získať vlhkou granuláciou, kde sa najskôr vytvoria granule a potom sa prípadne s pridaním ďalšieho plniva (plniv) lisujú do formy tablety. Alternatívne môžu byť tablety pripravené suchými procesmi, ako je axiálne lisovanie alebo suchá granulácia, pričom posledný uvedený proces sa niekedy označuje ako polosuché lisovanie. Z hľadiska jednoduchosti výroby a hospodárnosti sa tablety výhodne pripravujú suchým spôsobom. Pretože je v tablete prítomné malé množstvo tamsulozínu, je výhodné uskutočniť niekoľko krokov miešania a/alebo mletia v akomkoľvek suchom procese.

Tablety na perorálne podávanie tamsulozínu podľa tohto vynálezu možno použiť na organizáciu funkčnej liečby symptomatickej benígnej hypertrofie alebo hyperplázie prostaty (BPH) alebo iných chorôb, ktoré sa liečia tamsulozínom (poruchy). V súlade s tým predkladaný vynález ďalej poskytuje spôsob liečby symptómov benígnej hyperplázie prostaty, ktorý zahŕňa podávanie jednej alebo viacerých tabliet opísaných vyššie pacientovi, ktorý takúto liečbu potrebuje. Tablety sa môžu podávať v jednej kapsule.

Tabletové kompozície podľa tohto vynálezu môžu byť tiež použité na medicínske účely v kombinácii s inými činidlami. Kombinácia môže byť realizovaná ako jeden prípravok alebo ako samostatné podávanie liečiv obsahujúcich vyššie uvedené činidlá.

Referenčný príklad

Komerčne dostupné kapsuly tamsulozín hydrochloridu vyrábané v Európe sa podrobujú testu rozpúšťania, výsledkom je priemer zo šiestich testov, test sa vykonáva v každom z médií SGF, SIF, FaSSIF a FeSSIF, v 500 ml každého média, s rýchlosťou lopatky 100 ot./min., v prístroji USP 2, pri 37 °C. Množstvo uvoľneného liečiva sa stanoví pomocou HPLC s použitím systému HPLC Agilent 1100. Detekcia sa uskutočňuje pomocou UV pri 230 nm. Výsledky zobrazené na obrázku 1 ukazujú, že po 2 hodinách sa menej ako 20 % tamsulozínu uvoľní do SGF, viac ako 60 % tamsulozínu sa uvoľní do SIF, viac ako 75 % tamsulozínu sa uvoľní do FaSSIF a menej ako 40 % tamsulozínu sa uvoľní do FeSSIF.

a) Zloženie tablety

Séria sa líši iba hodnotou viskozity zvolenej hypromelózy:

Séria A obsahuje METHOCEL K4M CR PREMIUM

Séria B obsahuje METHOCEL K15M CR PREMIUM

Séria C obsahuje METHOCEL K100M CR PREMIUM

b) Spôsob realizácie

Tamsulozíniumchlorid sa zmieša (15 minút) s bezvodou laktózou v pomere 1:9 (10 % účinnej látky), rozomelie (15 sekúnd) a znova premieša (5 minút). Výsledná predzmes sa potom zmieša so zvyškom laktózy, fosforečnanu vápenatého a hypromelózy (10 minút), nakoniec sa pridá stearát horečnatý a mieša sa (5 minút), čím sa získa zmes, ktorá sa môže lisovať. Tento systém predmiešania poskytuje homogenitu tamsulozínu v predzmesi 97,2 až 100,4 % a v zmesi, ktorú je možné stlačiť, 88,1 až 98,6 %. Lisovanie prebieha v lise Korsch EKO pri štandardnej rýchlosti a tlaku.

d) Testy rozpúšťania

Testy rozpúšťania sa uskutočňovali s použitím štandardného zariadenia USP 2, lopatková rýchlosť 50 ot./min., v 500 ml SIF média. Množstvo uvoľneného liečiva sa stanoví pomocou HPLC s použitím systému HPLC Agilent 1100. Stanovenie sa uskutočňuje s použitím ochrannej kolóny a analytickej kolóny C18, izokratickou elúciou, fosfátovým pufrom pH 6,5 a acetonitrilom (65:35) ako eluentmi. Detekcia sa uskutočňuje pomocou UV pri 230 nm.

Výsledky spĺňajú nasledujúce charakteristiky:

<40% в течение 30 минут

20-60% do 2 hodín

> 75 % do 6 hodín

Postupným miešaním a axiálnym lisovaním sa získajú tri série monolitických tabliet s nasledujúcimi vlastnosťami:

a) Zloženie tablety

Séria sa líši iba koncentráciou použitej hypromelózy:

Séria D obsahuje 11% METHOCEL K100M CR PREMIUM

Séria E obsahuje 22% METHOCEL K100M CR PREMIUM

Séria F obsahuje 44% METHOCEL K100M CR PREMIUM

b) Spôsob realizácie

c) Charakteristiky výsledných tabliet

d) Testy rozpúšťania

Testy rozpúšťania sa uskutočňovali s použitím prístroja USP 1, rýchlosť koša 100 ot./min., a prístroja USP 2, rýchlosť otáčania lopatky 50 ot./min., v oboch prípadoch v 500 ml média SIF. Množstvo uvoľneného liečiva sa stanoví pomocou HPLC s použitím systému HPLC Agilent 1100. Stanovenie sa uskutočňuje s použitím ochrannej kolóny a analytickej kolóny C18, izokratickou elúciou, fosfátovým pufrom pH 6,5 a acetonitrilom (65:35) ako eluentmi. Detekcia sa uskutočňuje pomocou UV pri 230 nm.

Výsledky sa líšia v závislosti od koncentrácie HPMC a v každom prípade existuje široký rozsah kriviek, ktoré spĺňajú očakávané charakteristiky. Tieto výsledky možno extrapolovať na iné podmienky rozpúšťania súvisiace so živými organizmami.

Postupným miešaním a axiálnym lisovaním sa získajú dve série monolitických tabliet s nasledujúcimi vlastnosťami:

a) Zloženie tablety

Obe série sa líšia najmä rozsahom výroby, dobou miešania a fyzikálnymi parametrami.

Séria G do 20 000 jednotiek

Séria H do 40 000 jednotiek

b) Spôsob realizácie

Tamsulozín hydrochlorid sa zmieša (Turbula; 15 min.) s bezvodou laktózou v pomere 1:9 (10 % účinnej látky), pomelie (IKA; 30 sekúnd) a znovu premieša (Turbula; 5 min). Výsledná predzmes sa potom zmieša so zvyškom laktózy, fosforečnanom vápenatým a hypromelózou (Bohle LM40). Pre sériu D sa použili tri prírastkové časy miešania (15, 30 a 45 minút), homogenita bola vo všetkých prípadoch vynikajúca (test tamsulozínu 101,2 %, 101,7 % a 102,1 %). Séria E sa mieša len 10 minút a tiež sa dosiahne prijateľná homogenita. Na dosiahnutie homogenity sa suché zmesi a plnivá preosejú. Potom sa preoseje stearát horečnatý, pridá sa a zmieša sa (Bohle LM40; 5 minút). Zmesi určené na lisovanie sa lisujú buď na excentrickom lise Korsch EKO alebo na rotačnom lise Korsch XL100 (približne 15 000-30 000 tabliet). Lisovanie, realizované v rotačnom lise vybavenom Korsch XL100, prebieha pri vysokých rýchlostiach a so štandardným predlisovaním a tlakom. Tvrdosť tabliet v oboch sériách sa zmenila kvôli testovaniu rozpúšťania.

c) Charakteristiky výsledných tabliet

d) Testy rozpúšťania

Testy rozpúšťania sa uskutočňovali s použitím štandardného zariadenia USP 2, lopatková rýchlosť 100 ot./min., v 500 ml média SGF, SIF, FaSSIF a FeSSIF. Množstvo uvoľneného liečiva sa stanoví pomocou HPLC s použitím systému HPLC Agilent 1100. Stanovenie sa uskutočňuje s použitím ochrannej kolóny a analytickej kolóny C18, izokratickou elúciou, fosfátovým pufrom pH 6,5 a acetonitrilom (65:35) ako eluentmi. Detekcia sa uskutočňuje pomocou UV pri 230 nm. Zodpovedajúce krivky sú znázornené na obrázkoch 2 (G) a 3 (H).

Výsledky získané v médiách SGF a SIF spĺňajú nasledujúce charakteristiky:

<40% в течение 30 минут

20-60% do 2 hodín

> 75 % do 6 hodín

e) Náter

Výsledné tablety sa potom potiahnu enterosolventným polymérom (polymetakrylát typu C) na báze Eudragitu L30D55 s prísadami vrátane trietylcitrátu a mastenca alebo Acryl-Eze® (dodávané spoločnosťou Colorcon).

f) Disolučné testy

Testy rozpúšťania na potiahnutých dávkach sa uskutočňovali s použitím štandardného zariadenia USP 2, lopatková rýchlosť 100 ot./min., v 500 ml média SGF, SIF, FaSSIF a FeSSIF. Množstvo uvoľneného liečiva sa stanoví pomocou HPLC s použitím systému HPLC Agilent 1100. Stanovenie sa uskutočňuje s použitím ochrannej kolóny a analytickej kolóny C18, izokratickou elúciou, fosfátovým pufrom pH 6,5 a acetonitrilom (65:35) ako eluentmi. Detekcia sa uskutočňuje pomocou UV pri 230 nm. Zodpovedajúce krivky sú znázornené na obrázkoch 4 (potiahnutý G) a 5 (potiahnutý H).

Výsledky získané v prostredí SIF spĺňajú nasledujúce charakteristiky:

<40% в течение 30 минут

20-60% do 2 hodín

> 75 % do 6 hodín

Dve série tabliet sa pripravujú procesom, ktorý zahŕňa polosuché lisovanie, mletie, miešanie a lisovanie.

a) Zloženie tablety

Séria I: monolitická tableta, priemer 6 mm. Obsahuje 33,0 % HPMC K15M P

Séria J: monolitická tableta, priemer 9 mm. Obsahuje 13,2 % HPMC K15M P

b) Spôsob realizácie

Tamsulozín hydrochlorid sa mieša (15 minút), melie (15 sekúnd) a opäť sa mieša (5 minút) s bezvodou laktózou v pomere 1:9 (10 % účinnej látky). Výsledná predzmes sa potom zmieša so zvyškom laktózy, hypromelózy a 25 % stearanu horečnatého (10 minút), lisuje sa v zariadení Chilsonator (Fitz-Patrick) a mieša sa v mlyne Fitz-Mill (Fitz-Patrick), nakoniec sa pridá zvyšok. stearanu horečnatého (75 %) a potom sa mieša (15 minút). Lisovanie prebieha v lise Korsch EKO pri štandardnej rýchlosti a tlaku.

c) Charakteristiky výsledných tabliet

séria	Hmotnosť (mg)	Tvrdosť (H)	výška (mm)	Priemer (mm)	Mazací faktor
ja	103,3	31	3,42	6,0	98,4
J	251,6	42	3,71	9,0	100

Získajte tri série tabliet, ktoré sa líšia koncentráciou účinnej látky, geometriou tablety a celkovou hmotnosťou.

a) Zloženie tablety

b) Spôsob realizácie

Rozdrvený tamsulozín sa postupne zmieša s bezvodou laktózou. Výsledná predzmes sa zmieša so zvyškom laktózy a hypromelózy, potom so stearátom horečnatým, pričom sa vo všetkých prípadoch dosiahne dostatočná homogenita. Lisovanie prebieha v lise Korsch EKO pri štandardnej rýchlosti a tlaku.

c) Charakteristiky výsledných tabliet

Získajte sériu monolitických tabliet na kontrolu vlastností rozpúšťania.

a) Zloženie tablety

Rozšírenie výroby série N sa vykonáva pomocou drveného liečiva a menšieho počtu krokov miešania. Získajte 40 000 jednotiek.

b) Spôsob realizácie

Rozomletý tamsulozín hydrochlorid sa zmieša (Bohle LM40; 15 minút) s hypromelózou. Výsledný premix sa potom zmieša s laktózou a fosforečnanom vápenatým (Bohle LM40; 15 minút). Suché zmesi a plnivá preosejte, až kým nebudú homogénne. Stearan horečnatý sa potom preoseje, pridá sa k zmesi a dvakrát sa premieša (Bohle LM40; 5 a 15 minút).

Výsledné zmesi sa potom lisujú. Lisovanie prebieha v rotačnom lise vybavenom Korsch XL100 pri vysokých rýchlostiach a so štandardným predlisovaním a tlakom.

Charakteristiky tabliet sú uvedené nižšie:

c) Charakteristiky výsledných tabliet

d) Povlak

Výsledné tablety sa potom potiahnu enterickým polymérom (Acryl-Eze® dodávaný spoločnosťou Colorcon).

d) Testy rozpúšťania

Výsledky získané vo všetkých prostrediach spĺňajú nasledujúce charakteristiky:

<40% в течение 30 минут

20-60% do 2 hodín

> 75 % do 6 hodín

Odborníci v odbore ľahko ocenia, že ďalšie zmeny a modifikácie skutočnej implementácie konceptov a uskutočnení opísaného vynálezu môžu byť vykonané alebo zistené praktickou realizáciou vynálezu bez odchýlenia sa od ducha a rozsahu vynálezu, ako je definovaný v nasledujúcom texte. nároky.

1. Farmaceutická tableta, vyznačujúca sa tým, že obsahuje tabletovú matricu s 0,1 až 10 mg tamsulozínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli, hydroxypropylmetylcelulózu v množstve 10 až 90 hmotn. tableta je tableta s modifikovaným uvoľňovaním a má profil rozpúšťania v každom z médií SIF, FaSSIF a FeSSIF, čo zodpovedá uvoľneniu tablety maximálne 60 % špecifikovaného tamsulozínu počas 2 hodín v zariadení USP 2 s použitím 500 ml určeného média a rýchlosť lopatky 50-100 ot./min.

2. Farmaceutická tableta podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c a s a t ý m, že uvedený profil rozpúšťania je stanovený pri rýchlosti lopatky 100 ot./min.

3. Farmaceutická tableta podľa nároku 1 alebo 2, kde špecifikovaný profil rozpúšťania zodpovedá uvoľneniu aspoň 20 % v každom zo špecifikovaných médií v priebehu 2 hodín.

4. Farmaceutická tableta podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že uvedená tableta má taký profil rozpúšťania, že množstvo tamsulozínu uvoľneného počas 2 hodín vo FeSSIF je aspoň 50 % množstva uvoľneného počas 2 hodín vo FaSSIF.

5. Farmaceutická tableta podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že uvedená tableta má taký profil rozpúšťania, že uvedená tableta neuvoľňuje viac ako 60 % uvedeného tamsulozínu počas 2 hodín v zariadení USP 2 s použitím 500 ml média SGF a rýchlosti lopatky 100 ot./min. .

6. Farmaceutická tableta podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že uvedený disolučný profil zahŕňa uvoľnenie menej ako 40 % tamsulozínu za 30 minút, 20 až 60 % tamsulozínu za 2 hodiny a viac ako 75 % tamsulozínu za 6 hodín v zariadení USP 2 s použitím 500 ml média SIF a rýchlosť lopatky 100 ot./min.

7. Farmaceutická tableta podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že uvedený disolučný profil zahŕňa uvoľnenie menej ako 40 % tamsulozínu za 30 minút, 20 až 60 % tamsulozínu za 2 hodiny a viac ako 75 % tamsulozínu za 6 hodín v zariadení USP 2 s použitím 500 ml média SGF a rýchlosť lopatky 100 ot./min.

8. Farmaceutická tableta podľa nároku 1, kde uvedená tableta je entericky potiahnutá.

9. Farmaceutická tableta podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že uvedená tableta nemá enterosolventný povlak.

10. Farmaceutická tableta podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že uvedená tableta je nepotiahnutá.

11. Farmaceutická tableta podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že uvedená tableta obsahuje uvedenú hydroxypropylmetylcelulózu v množstve v rozsahu od 25 do 40 % hmotnostných.

12. Farmaceutická tableta podľa nároku 11, vyznačujúca sa tým, že uvedená tableta obsahuje uvedenú hydroxypropylmetylcelulózu v množstve v rozsahu od 30 do 35 % hmotnostných.

13. Farmaceutická tableta podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že tamsulozín alebo jeho farmaceuticky prijateľná soľ je prítomný v množstve 0,2 až 1,0 %.

14. Farmaceutická tableta podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že tamsulozín alebo jeho farmaceuticky prijateľná soľ je prítomný v množstve 0,2 až 0,8 %.

15. Farmaceutická tableta podľa nároku 1, kde tamsulozín alebo jeho farmaceuticky prijateľná soľ je tamsulozín hydrochlorid a tamsulozín hydrochlorid je obsiahnutý v množstve 0,4 mg +/- 0,04.

16. Farmaceutická tableta podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c a s a t ý m, že ďalej obsahuje aspoň jeden farmaceuticky prijateľný excipient vybraný zo skupiny pozostávajúcej zo sacharidu a stlačiteľného riedidla.

17. Farmaceutická tableta podľa nároku 16, ktorá ďalej obsahuje laktózu.

18. Farmaceutická tableta podľa nároku 16, vyznačujúca sa tým, že obsahuje fosforečnan vápenatý.

19. Farmaceutická tableta podľa nároku 1, ktorá obsahuje laktózu, HPMC, fosforečnan vápenatý a stearát horečnatý.

20. Farmaceutická tableta podľa nároku 1, kde uvedená tableta je tableta s jednou dennou dávkou.

21. Monolitická farmaceutická tableta obsahujúca 0,1 až 10 mg tamsulozínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli, 10 až 90 % hmotn. hydroxypropylmetylcelulózy a s celkovou hmotnosťou 10 až 300 mg.

22. Monolitická tableta podľa nároku 21, vyznačujúca sa tým, že celková hmotnosť tablety je v rozsahu 25 až 250 mg.

23. Monolitická tableta podľa nároku 22, kde uvedená celková hmotnosť tablety je v rozsahu 80 až 100 mg.

24. Monolitická tableta podľa nároku 21, ktorá obsahuje špecifikovanú hydroxypropylmetylcelulózu v množstve 25 až 40 % hmotn.

25. Monolitická tableta podľa nároku 24, ktorá obsahuje špecifikovanú hydroxypropylmetylcelulózu v množstve 30 až 40 % hmotn.

26. Monolitická tableta podľa nároku 25, vyznačujúca sa tým, že uvedená tableta obsahuje uvedenú hydroxypropylmetylcelulózu v množstve 30 až 35 % hmotnostných.

27. Monolitická tableta podľa nároku 21, ktorá ďalej obsahuje fosforečnan vápenatý, laktózu, manitol alebo ich kombináciu.

28. Monolitická tableta podľa nároku 27, kde uvedená tableta obsahuje bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý.

29. Monolitická tableta podľa nároku 21, ktorá nemá enterosolventný povlak.

30. Spôsob liečenia symptómov benígnej hyperplázie prostaty, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie jednej alebo viacerých tabliet podľa nárokov 1 až 29 pacientovi, ktorý to potrebuje.

31. Spôsob podľa nároku 30, v y z n a č u j ú c i s a t ý m, že jedna alebo viacero tabliet je obsiahnutých v jedinej kapsule podávanej pacientovi.

Podobné patenty:

Liek získaný z plodov palmy kráľovskej (roystonea regia) a spôsob jeho použitia na liečbu a prevenciu hyperplázie prostaty a prostatitídy // 2331434 // 2300387

Tamsulozín tablety s riadeným uvoľňovaním

Endokrinológia

Kód v 1C

Popis

tablety s riadeným uvoľňovaním 30 mg

Jednotka na ukladanie zvyškov

Farmakoterapeutická skupina

hypoglykemické činidlo na perorálne podávanie druhej generácie sulfonylmočovinovej skupiny.

Obchodné meno

Diabetalong®

Medzinárodný nechránený názov

gliklazid

Lieková forma

tablety s riadeným uvoľňovaním

Zlúčenina

na 1 tabletu:
Účinná látka: gliklazid - 30 mg;
Pomocné látky: hypromelóza (methocel K 100 LV CR Premium) - 74 mg, koloidný oxid kremičitý (aerosil) - 1 mg, stearát vápenatý - 2 mg, mastenec - 6 mg, monohydrát laktózy (tableta 80) - 87 mg.

ATX kód

Farmakologické vlastnosti

Farmakodynamika

Perorálne hypoglykemické činidlo, derivát sulfonylmočoviny druhej generácie. Stimuluje sekréciu inzulínu pankreasom, znižuje hladinu glukózy v krvi, zvyšuje účinok glukózy na sekréciu inzulínu a zvyšuje citlivosť periférnych tkanív na inzulín. Po 2 rokoch liečby sa u väčšiny pacientov nevyvinie závislosť na lieku (pretrváva zvýšenie hladiny postprandiálneho inzulínu a sekrécia C-peptidov). Znižuje časový interval od okamihu, keď budete jesť, po začiatok sekrécie inzulínu. Obnovuje skorý vrchol sekrécie inzulínu v reakcii na príjem glukózy (na rozdiel od iných derivátov sulfonylmočoviny, ktoré pôsobia najmä počas druhej fázy sekrécie). Zvyšuje tiež druhú fázu sekrécie inzulínu. Znižuje vrchol hyperglykémie po jedle (znižuje postprandiálnu hyperglykémiu). Gliklazid zvyšuje citlivosť periférnych tkanív na inzulín (t. j. má výrazný extrapankreatický účinok). Vo svalovom tkanive je účinok inzulínu na vychytávanie glukózy v dôsledku zlepšenej citlivosti na inzulín výrazne zvýšený (až o + 35 %), pretože gliklazid stimuluje aktivitu svalovej glykogénsyntetázy. Znižuje tvorbu glukózy v pečeni, normalizuje hladinu glukózy nalačno. Okrem účinku na metabolizmus uhľohydrátov gliklazid zlepšuje mikrocirkuláciu. Liek znižuje riziko trombózy malých ciev, ovplyvňuje dva mechanizmy, ktoré sa môžu podieľať na vzniku komplikácií pri diabetes mellitus: čiastočná inhibícia agregácie a adhézie trombocytov a zníženie koncentrácie faktorov aktivujúcich trombocyty (beta-tromboglobulín, tromboxán B2), ako aj obnovenie fibrinolytickej aktivity vaskulárneho endotelu a zvýšenú aktivitu aktivátora tkanivového plazminogénu. Gliklazid má antioxidačné vlastnosti: znižuje hladinu lipidových peroxidov v plazme, zvyšuje aktivitu erytrocytárnej superoxiddismutázy. Vzhľadom na zvláštnosti dávkovej formy poskytuje denný príjem jednej dávky tabliet Diabetalong® 30 mg účinnú terapeutickú koncentráciu gliklazidu v krvnej plazme počas 24 hodín.

Farmakokinetika

Po perorálnom podaní sa gliklazid úplne absorbuje gastrointestinálny trakt. Jedenie neovplyvňuje absorpciu. Koncentrácia účinnej látky v krvnej plazme sa postupne postupne zvyšuje, dosahuje maximum a dosahuje plató 6-12 hodín po užití lieku. Individuálna variabilita je pomerne nízka. Vzťah medzi prijatou dávkou a koncentráciou liečiva v krvnej plazme je lineárna závislosť od času. Komunikácia s plazmatickými proteínmi je približne 95 %. Metabolizuje sa v pečeni a vylučuje sa hlavne obličkami. Vylučovanie obličkami sa uskutočňuje hlavne vo forme metabolitov, menej ako 1% liečiva sa vylučuje nezmenené. V plazme nie sú žiadne aktívne metabolity. Eliminačný polčas je približne 16 hodín (12 až 20 hodín). U starších pacientov sa nepozorujú klinicky významné zmeny farmakokinetických parametrov.

Indikácie na použitie

Diabetes mellitus 2. typu v kombinácii s dietoterapiou s nedostatočnou účinnosťou diéty a cvičenia.

Opatrne

starší vek nepravidelná a/alebo nevyvážená výživa, závažné ochorenia kardiovaskulárneho systému (vrátane IHD, aterosklerózy), hypotyreóza, nedostatočnosť nadobličiek alebo hypofýzy, hypopituitarizmus, zlyhanie obličiek a/alebo pečene, dlhodobá liečba glukokortikosteroidmi (GCS), alkoholizmus, nedostatočnosť glukózo-6-fosfátdehydrogenázy.

Kontraindikácie

Nie sú žiadne skúsenosti s užívaním gliklazidu počas tehotenstva.

V štúdiách na laboratórnych zvieratách sa nezistili teratogénne účinky gliklazidu.
Na zníženie rizika vrodených vývojových chýb je potrebná optimálna kontrola (vhodná terapia). cukrovka.
Perorálne hypoglykemické lieky sa počas tehotenstva nepoužívajú.
Inzulín je liekom voľby pri liečbe diabetes mellitus u tehotných žien.
Odporúča sa nahradiť príjem perorálnych hypoglykemických liekov inzulínovou terapiou tak v prípade plánovaného tehotenstva, ako aj v prípade, že tehotenstvo nastane počas užívania lieku.
Laktácia
Berúc do úvahy nedostatok údajov o príjme gliklazidu v materské mlieko a riziko vzniku novorodeneckej hypoglykémie je dojčenie počas medikamentóznej terapie kontraindikované.

Aplikácia počas tehotenstva

Nie sú žiadne skúsenosti s užívaním gliklazidu počas tehotenstva.
Údaje o použití iných derivátov sulfonylmočoviny počas gravidity sú obmedzené.

Dávkovanie a podávanie

Liek je určený len na liečbu dospelých!
Diabetalong® 30 mg tablety s riadeným uvoľňovaním sa užívajú ústami raz denne s raňajkami. U pacientov, ktorí sa predtým neliečili, je počiatočná dávka 30 mg (vrátane osôb starších ako 65 rokov). Potom sa dávka vyberie individuálne, kým sa nedosiahne požadovaný terapeutický účinok. Výber dávky sa má vykonať v súlade s hladinou glukózy v krvi po začatí liečby. Každá nasledujúca zmena dávky sa môže vykonať po najmenej dvoch týždňoch. Denná dávka liečiva sa môže pohybovať od 30 mg (1 tableta) do 90-120 mg (3-4 tablety). Denná dávka nemá prekročiť 120 mg (4 tablety). Diabetalong® môže nahradiť tablety gliklazidu s pravidelným uvoľňovaním (80 mg) v dávkach 1 až 4 tablety denne. Ak vynecháte jednu alebo viac dávok lieku, neužívajte vyššiu dávku pri ďalšej dávke (nasledujúci deň). Pri nahradení iného hypoglykemického lieku tabletami Diabetalong® 30 mg nie je potrebné žiadne prechodné obdobie. Najprv musíte dokončiť dennú dávku iného lieku a až nasledujúci deň začať užívať tento liek. Ak pacient predtým dostával liečbu sulfonylmočovinou s dlhším polčasom, potom je potrebné starostlivé sledovanie (kontrola glukózy v krvi) počas 1-2 týždňov, aby sa predišlo hypoglykémii v dôsledku reziduálnych účinkov predchádzajúcej liečby. Tablety Diabetalong® sa môžu používať v kombinácii s biguanidmi, inhibítormi alfa-glukozidázy alebo inzulínom.
Pacienti s renálnou insuficienciou mierna až stredne závažná, liek sa predpisuje v rovnakých dávkach ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Pri ťažkej renálnej insuficiencii sú tablety Diabetalong® kontraindikované.
Pacienti s rizikom rozvoja hypoglykémie U pacientov s rizikom rozvoja hypoglykémie (nedostatočná alebo nevyvážená výživa; ťažké alebo slabo kompenzované endokrinné poruchy - nedostatočnosť hypofýzy a nadobličiek, hypotyreóza; vysadenie kortikosteroidov po ich dlhodobé užívanie a/alebo užívanie vysokých dávok; závažné ochorenia kardiovaskulárneho systému (závažné ischemická choroba srdca, závažná ateroskleróza krčných tepien, rozšírená ateroskleróza) sa odporúča použiť minimálnu dávku (30 mg) Diabetalongu®.

Vedľajší účinok

Hypoglykémia (v rozpore s dávkovacím režimom a nevhodnou stravou): bolesť hlavy zvýšená únava, hlad, zvýšené potenie, ťažká slabosť, palpitácie, arytmia, zvýšený krvný tlak, ospalosť, nespavosť, nepokoj, agresivita, úzkosť, podráždenosť, porucha koncentrácie, neschopnosť sústrediť sa a pomalá reakcia, depresia, porucha zraku, afázia, triaška , paréza, zmyslové poruchy, závraty, pocit bezmocnosti, strata sebakontroly, delírium, kŕče, plytké dýchanie, bradykardia, strata vedomia, kóma. Z tráviaceho systému: nevoľnosť, vracanie, hnačka, bolesť brucha, zápcha (závažnosť týchto príznakov klesá, keď sa užívajú s jedlom); zriedkavo - abnormálna funkcia pečene (hepatitída, cholestatická žltačka - vyžaduje vysadenie lieku, zvýšená aktivita "pečeňových" transamináz, alkalická fosfatáza). Na strane krvotvorných orgánov: útlm hematopoézy kostnej drene (anémia, trombocytopénia, leukopénia, granulocytopénia). Alergické reakcie: pruritus, žihľavka, kožná vyrážka, vr. makulopapulárne a bulózne), erytém. Iné: zrakové postihnutie. Časté vedľajšie účinky derivátov sulfonylmočoviny: erytropénia, agranulocytóza, hemolytická anémia, pancytopénia, alergická vaskulitída; život ohrozujúce zlyhanie pečene.

Predávkovanie

Symptómy: hypoglykémia, poruchy vedomia, hypoglykemická kóma.
Liečba: ak je pacient pri vedomí, vezmite dovnútra cukor.
Možno vývoj ťažkých hypoglykemických stavov sprevádzaných kómou, kŕčmi alebo inými neurologickými poruchami. Keď sa objavia takéto príznaky, je potrebná okamžitá lekárska starostlivosť a okamžitá hospitalizácia.
Pri podozrení alebo diagnostikovaní hypoglykemickej kómy sa pacientovi rýchlo intravenózne podá 50 ml 40% roztoku dextrózy (glukózy). Potom sa intravenózne vstrekne 5% roztok dextrózy (glukózy), aby sa udržala požadovaná hladina glukózy v krvi.
Po obnovení vedomia je potrebné podať pacientovi jedlo bohaté na ľahko stráviteľné sacharidy (aby sa predišlo opätovnému rozvoju hypoglykémie).
Najmenej 48 nasledujúcich hodín sa musí vykonávať starostlivé sledovanie hladín glukózy v krvi a pozorovanie pacienta. Po uplynutí tejto doby, v závislosti od stavu pacienta, ošetrujúci lekár rozhodne o potrebe ďalšieho pozorovania.
Dialýza je neúčinná v dôsledku výraznej väzby gliklazidu na plazmatické bielkoviny.

Používajte s inými liekmi

Gliklazid zvyšuje účinok antikoagulancií (warfarín), môže byť potrebná úprava dávky antikoagulancia.
Mikonazol (pri systémovom podávaní a pri použití gélu na ústnu sliznicu) zvyšuje hypoglykemický účinok lieku (hypoglykémia sa môže rozvinúť až do kómy).
Fenylbutazón (systémové podávanie) zosilňuje hypoglykemický účinok lieku (vytesňuje ho z jeho spojenia s plazmatickými proteínmi a/alebo spomaľuje vylučovanie z tela), je potrebná kontrola glukózy v krvi a úprava dávky gliklazidu, a to tak počas podávania fenylbutazónu, ako aj. po jeho stiahnutí.
Etanol a lieky obsahujúce etanol zvyšujú hypoglykémiu, inhibujú kompenzačné reakcie a môžu prispieť k rozvoju hypoglykemickej kómy.
Pri súčasnom užívaní s inými hypoglykemickými liekmi (inzulín, akarbóza, biguanidy), betablokátory, flukonazol, inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (kaptopril, enalapril), blokátory H2-histamínových receptorov (cimetidín), inhibítory monoaminooxidázy, sulfónamidy a nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) ) - zvýšený hypoglykemický účinok a riziko hypoglykémie.
Danazol – diabetogénny účinok. Počas užívania danazolu aj po jeho vysadení je potrebné kontrolovať hladinu glukózy v krvi a upravovať dávku gliklazidu.
Chlórpromazín vo vysokých dávkach (viac ako 100 mg / deň) zvyšuje hladinu glukózy v krvi a znižuje sekréciu inzulínu. Počas užívania chlórpromazínu aj po jeho vysadení je potrebné kontrolovať hladinu glukózy v krvi a upravovať dávku gliklazidu.
GCS (systémové, intraartikulárne, externé, rektálne použitie) zvyšujú hladinu glukózy v krvi s možným rozvojom ketoacidózy (zníženie tolerancie sacharidov). Počas podávania GCS aj po ich vysadení je potrebné kontrolovať hladinu glukózy v krvi a upravovať dávku gliklazidu.
Ritodrin, salbutamol, terbutalín (intravenózne podanie) - zvyšujú hladinu glukózy v krvi. Odporúča sa kontrolovať hladinu glukózy v krvi a v prípade potreby previesť pacienta na inzulínovú terapiu.

špeciálne pokyny

Liečba tabletami Diabetalong® sa vykonáva len v kombinácii s nízkokalorickou diétou s nízkym obsahom sacharidov. Je potrebné pravidelne sledovať obsah glukózy v krvi nalačno a po jedle, najmä v prvých dňoch liečby liekom.
Tablety Diabetalong® je možné predpísať len pacientom, ktorí dostávajú pravidelnú stravu, ktorá nevyhnutne zahŕňa raňajky a zabezpečuje dostatočný príjem sacharidov.
Pri predpisovaní lieku je potrebné mať na pamäti, že v dôsledku príjmu derivátov sulfonylmočoviny sa môže vyvinúť hypoglykémia, v niektorých prípadoch v ťažkej a dlhotrvajúcej forme, ktorá si vyžaduje hospitalizáciu a niekoľko dní podávanie glukózy. Hypoglykémia sa s väčšou pravdepodobnosťou rozvinie pri nízkokalorickej diéte po dlhšej alebo intenzívnejšej cvičenie po požití alkoholu alebo pri súčasnom užívaní viacerých hypoglykemických liekov.
Aby sa predišlo vzniku hypoglykémie, je potrebný starostlivý a individuálny výber dávok, ako aj poskytnutie kompletných informácií pacientovi o navrhovanej liečbe.
Pri fyzickom a emocionálnom prepätí, pri zmene stravy je potrebná úprava dávky tabliet Diabetalong®.
Obzvlášť citlivé na pôsobenie hypoglykemických liekov: starší ľudia; pacienti, ktorí nedostávajú vyváženú stravu, s celkovým oslabeným stavom; pacientov trpiacich hypofyzárno-nadobličkovou insuficienciou.
Betablokátory, klonidín, rezerpín, guanetidín môžu maskovať klinické prejavy hypoglykémie.
Pacienti by mali byť upozornení na zvýšené riziko hypoglykémie v prípade užívania etanolu, NSAID, počas pôstu.
V prípade užívania etanolu (alkoholu) je tiež možné vyvinúť syndróm podobný disulfiramu (bolesť brucha, nevoľnosť, vracanie, bolesť hlavy).
Veľké chirurgické zákroky a zranenia, rozsiahle popáleniny, infekčné ochorenia s febrilným syndrómom môžu vyžadovať zrušenie perorálnych hypoglykemických liekov a vymenovanie inzulínovej terapie.
Je možný vývoj sekundárnej liekovej rezistencie (treba ju odlíšiť od primárnej, pri ktorej liek nedáva očakávaný klinický účinok už pri prvom stretnutí).
Počas liečby tabletami Diabetalong® sa pacient musí zdržať pitia alkoholu a/alebo liekov a potravín obsahujúcich etanol.
Počas liečby tabletami Diabetalong® musí pacient pravidelne stanovovať hladiny glukózy a glykozylovaného hemoglobínu v krvi, obsah glukózy v moči.
Počas obdobia liečby je potrebné venovať pozornosť vedeniu vozidiel a vykonávaniu iných potenciálne nebezpečných činností, ktoré si vyžadujú zvýšenú koncentráciu pozornosti a rýchlosť psychomotorických reakcií.

Formulár na uvoľnenie

Tablety

Formulár na uvoľnenie

30 mg tablety s riadeným uvoľňovaním.
10, 20 tabliet v blistroch.
1, 2, 3, 6 blistrových balení po 10 tabliet alebo 1, 3, 5, 6 blistrových balení po 20 tabliet s návodom na použitie je umiestnených v kartónových obaloch.

Podmienky skladovania

Na mieste chránenom pred svetlom, pri teplote neprevyšujúcej 25°C. Držte mimo dosahu detí.

Dátum minimálnej trvanlivosti

3 roky. Nepoužívajte liek po dátume exspirácie uvedenom na obale.

Medzi predĺženými dávkovými formami sú obzvlášť zaujímavé tablety.

Predĺžené tablety (synonymá - tablety s predĺženým účinkom, tablety s predĺženým uvoľňovaním) sú tablety, ktorých liečivá látka sa uvoľňuje pomaly a rovnomerne alebo v niekoľkých dávkach. Tieto tablety vám umožňujú poskytnúť terapeuticky účinnú koncentráciu liečiv v tele na dlhú dobu.

Hlavné výhody týchto dávkových foriem sú:

- možnosť zníženia frekvencie príjmu;
- možnosť zníženia dávky kurzu;
- možnosť eliminácie dráždivého účinku liekov na gastrointestinálny trakt;
- schopnosť znižovať prejavy hlavných vedľajších účinkov.

Na predĺžené liekové formy sú kladené tieto požiadavky:

- koncentrácia liečivých látok pri ich uvoľňovaní z liečiva by nemala podliehať výrazným výkyvom a mala by byť v organizme po určitú dobu optimálna;
- pomocné látky zavedené do liekovej formy musia byť úplne vylúčené z tela alebo inaktivované;
- metódy predlžovania by mali byť jednoduché a cenovo dostupné pri vykonávaní a nemali by mať negatívny vplyv na organizmus.

Fyziologicky najľahostajnejšia je metóda prolongácie spomalením vstrebávania liečivých látok. V závislosti od spôsobu podávania sa predĺžené formy delia na retardované liekové formy a depotné liekové formy. Berúc do úvahy kinetiku procesu, dávkové formy sa rozlišujú s prerušovaným uvoľňovaním, kontinuálnym a oneskoreným uvoľňovaním. Liekové formy depot (z franc. depot - sklad, vyčlenené. Synonymá - liekové formy deponované) - sú to predĺžené liekové formy na injekcie a implantácie, ktoré zabezpečujú vytvorenie zásoby liečiva v organizme a jeho následné pomalé uvoľňovanie.

Depotné liekové formy spadajú vždy do toho istého životné prostredie v ktorom sa hromadia, na rozdiel od meniaceho sa prostredia tráviaceho traktu. Výhodou je, že sa môžu podávať v dlhších intervaloch (niekedy až týždeň).

V týchto liekových formách sa spomalenie absorpcie zvyčajne dosahuje použitím zle rozpustných zlúčenín liečivých látok (soli, estery, komplexné zlúčeniny), chemickou úpravou - napríklad mikrokryštalizáciou, umiestnením liečivých látok do viskózneho média (olej, vosk, želatína alebo syntetické médium), s použitím aplikačných systémov - mikroguľôčok, mikrokapsúl, lipozómov.

Moderná nomenklatúra depotných liekových foriem zahŕňa:

Injekčné formy - olejový roztok, depotná suspenzia, olejová suspenzia, mikrokryštalická suspenzia, mikronizovaná olejová suspenzia, inzulínové suspenzie, injekčné mikrokapsuly.

Implantačné formy - depotné tablety, subkutánne tablety, subkutánne kapsuly (depotné kapsuly), vnútroočné filmy, oftalmologické a intrauterinné terapeutické systémy. Pre parenterálnu aplikáciu a inhalačné dávkové formy sa používa výraz „predĺžené" alebo všeobecnejšie „modifikované uvoľňovanie".

Retardované liekové formy (z lat. retardo - spomaľ, tardus - tichý, pomalý; synonymá - retardy, retardované liekové formy) sú predĺžené liekové formy, ktoré zabezpečujú telu prísun liečivej látky a jej následné pomalé uvoľňovanie. Tieto dávkové formy sa používajú primárne orálne, ale niekedy sa používajú na rektálne podávanie.

Na získanie retardovaných dávkových foriem sa používajú fyzikálne a chemické metódy.

Fyzikálne metódy zahŕňajú metódy poťahovania kryštalických častíc, granúl, tabliet, kapsúl; miešanie liečivých látok s látkami, ktoré spomaľujú vstrebávanie, biotransformáciu a vylučovanie; použitie nerozpustných zásad (matrice) atď.

Hlavné chemické metódy sú adsorpcia na iónomeničoch a tvorba komplexov. Látky naviazané na iónomeničovú živicu sa stávajú nerozpustnými a ich uvoľňovanie z liekových foriem v tráviacom trakte je založené výlučne na iónovej výmene. Rýchlosť uvoľňovania liečivej látky sa mení v závislosti od stupňa mletia iónomeniča a od počtu jeho rozvetvených reťazcov.

V závislosti od výrobnej technológie existujú dva hlavné typy retardovaných dávkových foriem - zásobník a matrica.

Formy zásobníkového typu sú jadro obsahujúce liečivú látku a polymérny (membránový) obal, ktorý určuje rýchlosť uvoľňovania. Zásobníkom môže byť jednotlivá dávková forma (tableta, kapsula) alebo lieková mikroforma, z ktorých mnohé tvoria konečnú formu (pelety, mikrokapsuly).

Retardované formy matricového typu obsahujú polymérnu matricu, v ktorej je distribuovaná liečivá látka a veľmi často má formu jednoduchej tablety. Dávkové formy retard zahŕňajú enterosolventné granuly, retardované dražé, enterosolventné dražé, retardované a retardované forte kapsuly, enterosolventné kapsuly, retardovaný roztok, rýchly retardovaný roztok, retardovanú suspenziu, dvojvrstvové tablety, enterosolventné tablety, rámové tablety, viacvrstvové tablety , tablety retard, rapid retard, retard forte, retard roztoč a ultraretard, viacfázové obalené tablety, filmom obalené tablety atď.

Berúc do úvahy kinetiku procesu, dávkové formy sa rozlišujú s prerušovaným uvoľňovaním, s kontinuálnym uvoľňovaním a oneskoreným uvoľňovaním.

Liekové formy s prerušovaným uvoľňovaním (synonymum s liekovými formami s prerušovaným uvoľňovaním) sú liekové formy s predĺženým uvoľňovaním, ktoré po podaní do tela uvoľňujú liečivo po častiach, ktoré sa v podstate podobajú plazmatickým koncentráciám generovaným konvenčným podávaním každé štyri hodiny. Poskytujú opakované pôsobenie lieku.

V týchto dávkových formách je jedna dávka oddelená od druhej bariérovou vrstvou, ktorá môže byť filmovaná, lisovaná alebo potiahnutá. V závislosti od zloženia môže byť dávka liečivej látky uvoľnená buď po určitom čase, bez ohľadu na lokalizáciu liečiva v gastrointestinálnom trakte, alebo v určitom čase v potrebnom úseku tráviaceho traktu.

Takže pri použití povlakov odolných voči kyselinám sa jedna časť liečivej látky môže uvoľniť v žalúdku a druhá v čreve. Súčasne môže byť doba celkového účinku lieku predĺžená v závislosti od počtu dávok liečivej látky v ňom obsiahnutej, to znamená od počtu vrstiev tablety. Dávkové formy s periodickým uvoľňovaním zahŕňajú dvojvrstvové tablety a viacvrstvové tablety.

Liekové formy s predĺženým uvoľňovaním sú liekové formy s predĺženým uvoľňovaním, ktoré po zavedení do tela uvoľňujú počiatočnú dávku liečiva a zostávajúce (udržiavacie) dávky sa uvoľňujú konštantnou rýchlosťou zodpovedajúcou rýchlosti eliminácie a zabezpečujúce stálosť požadovanej terapeutickej koncentrácie. Dávkové formy s kontinuálnym, rovnomerne predĺženým uvoľňovaním poskytujú udržiavací účinok liečiva. Sú účinnejšie ako formy s prerušovaným uvoľňovaním, pretože poskytujú konštantnú koncentráciu liečiva v tele na terapeutickej úrovni bez výrazných extrémov, nezaťažujú organizmus nadmerne vysokými koncentráciami.

Dávkové formy s predĺženým uvoľňovaním zahŕňajú orámované tablety, mikroformované tablety a kapsuly a iné.

Liekové formy s oneskoreným uvoľňovaním sú liekové formy s predĺženým uvoľňovaním, po zavedení do tela sa uvoľňovanie liekovej látky začína neskôr a trvá dlhšie ako z bežnej liekovej formy. Poskytujú oneskorený nástup účinku lieku. Ako príklad týchto foriem môžu slúžiť suspenzie ultralong, ultralente s inzulínom.

Nomenklatúra predĺžených tabliet zahŕňa nasledujúce tablety:

- implantovateľné alebo depotné;
- retardované tablety;
- rám;
- viacvrstvové (repetabs);
- viacfázový;
- tablety s iónomeničmi;
- "vŕtané" tablety;
- tablety postavené na princípe hydrodynamickej rovnováhy,
- tablety s predĺženým účinkom s obalom;
- tablety, granule a dražé, ktorých účinok je určený matricou alebo plnivom; implantovateľné tablety s riadeným uvoľňovaním liečivej látky a pod.

Implantovateľné tablety (syn. - implantables, depotné tablety, tablety na implantáciu) sú sterilné trituračné tablety s predĺženým uvoľňovaním vysoko purifikovaných liečivých látok na injekčné podkožné podávanie. Má tvar veľmi malého disku alebo valca. Tieto tablety sú vyrobené bez plnív. Táto dávková forma je veľmi bežná na podávanie steroidných hormónov. Pojem „pelety“ sa používa aj v zahraničnej literatúre. Príkladmi sú Disulfiram, Doltard, Esperal.

Retardné tablety sú perorálne tablety s predĺženým (hlavne prerušovaným) uvoľňovaním liečivých látok. Zvyčajne sú to mikrogranuly liečivej látky obklopené biopolymérnou matricou (bázou). Rozpúšťajú sa vo vrstvách, pričom sa uvoľňuje ďalšia časť liečivej látky.Získavajú sa lisovaním mikrokapsúl s pevným jadrom na tabletovacích strojoch. Ako pomocné látky sa používajú mäkké tuky, ktoré sú schopné zabrániť deštrukcii obalu mikrokapsuly počas procesu lisovania.

Existujú aj retardované tablety s inými mechanizmami uvoľňovania – oneskoreným, kontinuálnym a rovnomerne predĺženým uvoľňovaním. Druhy retardovaných tabliet sú duplexné tablety, štrukturálne tablety. Patria sem Potassium-normin, Ketonal, Kordaflex, Tramal Pretard.

Repetabs sú viacnásobne potiahnuté tablety, ktoré poskytujú opakované pôsobenie liečivej látky. Pozostávajú z vonkajšej vrstvy s liečivom, ktoré je určené na rýchle uvoľnenie, z vnútorného obalu s obmedzenou priepustnosťou a z jadra, ktoré obsahuje ďalšiu dávku liečiva.

Viacvrstvové (vrstvené) tablety umožňujú kombinovať liečivé látky, ktoré sú z hľadiska fyzikálno-chemických vlastností nekompatibilné, predlžujú pôsobenie liečivých látok, regulujú postupnosť vstrebávania liečivých látok v určitých intervaloch. Obľuba viacvrstvových tabliet sa zvyšuje so zdokonaľovaním vybavenia a získavaním skúseností s ich prípravou a používaním.

Rámové tablety (syn. Durulas, durules tablety, matricové tablety, porézne tablety, skeletové tablety, tablety s nerozpustným rámom) sú tablety s kontinuálnym, rovnomerne predĺženým uvoľňovaním a podporným pôsobením liečivých látok.

Na ich získanie sa používajú pomocné látky, ktoré tvoria sieťovú štruktúru (matrix), v ktorej je liečivá látka obsiahnutá. Takáto tableta pripomína špongiu, ktorej póry sú vyplnené rozpustnou látkou (zmes liečivej látky s rozpustným plnivom - cukor, laktóza, polyetylénoxid atď.).

Tieto tablety sa nerozpadajú v gastrointestinálnom trakte. V závislosti od povahy matrice môžu napučiavať a pomaly sa rozpúšťať alebo si zachovať svoj geometrický tvar počas celej doby pobytu v tele a vylučovať sa ako porézna hmota, ktorej póry sú vyplnené tekutinou. Liečivá látka sa teda uvoľňuje vymývaním.

Dávkové formy môžu byť viacvrstvové. Je dôležité, aby sa liečivá látka nachádzala hlavne v strednej vrstve. Jeho rozpúšťanie začína od bočného povrchu tablety, pričom z horného a spodného povrchu difundujú zo strednej vrstvy cez kapiláry vytvorené vo vonkajších vrstvách len pomocné látky. V súčasnosti je perspektívna technológia získavania rámových tabliet pomocou pevných disperzných systémov (Kinidin durules).

Rýchlosť uvoľňovania liečivej látky je určená takými faktormi, ako je povaha pomocných látok a rozpustnosť liečivých látok, pomer liečiv a látok tvoriacich matricu, pórovitosť tablety a spôsob jej prípravy. Pomocné látky na tvorbu matríc sa delia na hydrofilné, hydrofóbne, inertné a anorganické.

Hydrofilné matrice - z napučiavacích polymérov (hydrokoloidov): hydroxypropylC, hydroxypropylmetylC, hydroxyetylmetylC, metylmetakrylát atď.

Hydrofóbne matrice - (lipidové) - z prírodných voskov alebo zo syntetických mono, di - a triglyceridov, hydrogenovaných rastlinných olejov, vyšších mastných alkoholov atď.

Inertné matrice sú vyrobené z nerozpustných polymérov: etylC, polyetylén, polymetylmetakrylát atď. Na vytvorenie kanálikov vo vrstve polyméru nerozpustného vo vode sa pridávajú vo vode rozpustné látky (PEG, PVP, laktóza, pektín atď.). Vymývaním z rámu tablety vytvárajú podmienky pre postupné uvoľňovanie molekúl liečiva.

Na získanie anorganických matríc sa používajú netoxické nerozpustné látky: Ca2HPO4, CaSO4, BaSO4, aerosil atď.

Speystabs sú tablety s liečivou látkou obsiahnutou v pevnej tukovej matrici, ktorá sa nerozpadá, ale pomaly sa rozptyľuje z povrchu.

Lontabs sú tablety s predĺženým uvoľňovaním liečivých látok. Jadrom týchto tabliet je zmes liečivej látky s vysokomolekulárnymi voskami. V gastrointestinálnom trakte sa nerozpadajú, ale pomaly sa rozpúšťajú z povrchu.

Jednou z moderných metód na predĺženie účinku tabliet je ich poťahovanie nátermi, najmä nátermi Aqua Polish. Tieto povlaky poskytujú predĺžené uvoľňovanie látky. Majú alkalickofilné vlastnosti, vďaka ktorým je tableta schopná prejsť kyslým prostredím žalúdka v nezmenenom stave. Solubilizácia povlaku a uvoľňovanie účinných látok prebieha v čreve. Čas uvoľňovania látky je možné kontrolovať úpravou viskozity povlaku. Je tiež možné nastaviť dobu uvoľňovania rôznych látok v kombinovaných prípravkoch.

Príklady zloženia týchto náterov:

- Aqua Polish,
- Kyselina metakrylová / etylacetát
- Sodná soľ karboxymetylcelulózy
- Mastenec
- Oxid titaničitý.

V ďalšom uskutočnení povlak nahrádza sodnú soľ karboxymetylcelulózy polyetylénglykolom.

Veľmi zaujímavé sú tablety, ktorých predĺžený účinok je určený matricou alebo plnivom. Predĺžené uvoľňovanie liečiva z takýchto tabliet sa dosiahne použitím techniky vstrekovania, pri ktorej je liečivo zapustené do matrice, napríklad použitím plastov závislých od katiónov alebo aniónov ako matrice.

Počiatočná dávka je v termoplastickej epoxidovej živici rozpustnej v žalúdočnej šťave a oneskorená dávka je v kopolyméri nerozpustnom v žalúdočnej šťave. V prípade použitia inertnej nerozpustnej matrice (napríklad polyetylénu) sa z nej liečivo uvoľňuje difúziou. Používajú sa biodegradovateľné kopolyméry: vosk, iónomeničové živice; Originálny matricový prípravok je systém pozostávajúci z kompaktného materiálu, ktorý nie je absorbovaný telom, v ktorom sú dutiny spojené s povrchom kanálmi. Priemer kanálikov je aspoň dvakrát menší ako priemer molekuly polyméru, v ktorej sa nachádza účinná látka.

Tablety s iónomeničmi - predĺženie účinku liečivej látky je možné zvýšením jej molekuly zrážaním na iónomeničovej živici. Látky naviazané na iónomeničovú živicu sa stávajú nerozpustnými a uvoľňovanie liečiva v tráviacom trakte je založené výlučne na iónovej výmene.

Rýchlosť uvoľňovania liečivej látky sa mení v závislosti od stupňa mletia iónomeniča (častejšie sa používajú zrná s veľkosťou 300 až 400 mikrónov), ako aj od počtu jeho rozvetvených reťazcov. Látky, ktoré spôsobujú kyslú reakciu (aniónové), napríklad deriváty kyseliny barbiturovej, sa viažu na aniónomeniče a v tabletách s alkaloidmi (hydrochlorid efedrínu, atropín sulfát, rezerpín atď.) katexové látky (látky s alkalickou reakciou) sa používajú. Tablety s iónomeničmi udržujú úroveň účinku liečivej látky počas 12 hodín.

Niektoré zahraničné firmy v súčasnosti vyvíjajú takzvané „vŕtané“ tablety s predĺženým účinkom. Takéto tablety sú vytvorené s jednou alebo dvoma rovinami na svojom povrchu a obsahujú vo vode rozpustnú zložku. "Vŕtanie" rovín v tabletách vytvára dodatočné rozhranie medzi tabletami a médiom. To zase vedie ku konštantnej rýchlosti uvoľňovania liečiva, pretože ako sa účinná látka rozpúšťa, rýchlosť uvoľňovania klesá úmerne so zmenšovaním plochy povrchu tablety. Vytváranie takýchto otvorov a ich zväčšenie pri rozpúšťaní tablety kompenzuje zmenšenie plochy tablety pri rozpúšťaní a udržiava konštantnú rýchlosť rozpúšťania. Takáto tableta je potiahnutá látkou, ktorá sa vo vode nerozpúšťa, ale prechádza ňou.

Keď sa tablety pohybujú pozdĺž gastrointestinálneho traktu, absorpcia liečivej látky klesá, preto, aby sa dosiahla konštantná rýchlosť vstupu látky do tela pre liečivá, ktoré podliehajú resorpcii v celom gastrointestinálnom trakte, rýchlosť uvoľňovania liečiva liečivá látka sa musí zvýšiť. To sa dá dosiahnuť zmenou hĺbky a priemeru „vyvŕtaných“ tabliet, ako aj zmenou ich tvaru.

Boli vytvorené dlhodobo pôsobiace tablety na princípe hydrodynamickej rovnováhy, ktorých pôsobenie sa prejavuje v žalúdku. Tieto tablety sú hydrodynamicky vyvážené tak, že v žalúdočnej šťave nadnášajú a túto vlastnosť si zachovávajú až do úplného uvoľnenia liečiva z nich. Napríklad v zahraničí vyrábajú tabletky, ktoré znižujú kyslosť žalúdočnej šťavy. Tieto tablety sú dvojvrstvové a hydrodynamicky vyvážené tak, že pri kontakte so žalúdočnou šťavou druhá vrstva nadobudne a udrží si takú hustotu, pri ktorej pláva v žalúdočnej šťave a zostáva v nej až do úplného uvoľnenia všetkých protikyselinových zlúčenín. z tabletu.

Jednou z hlavných metód na získanie matricových nosičov pre tablety je lisovanie. Súčasne sa ako matricové materiály používajú rôzne materiály. polymérne materiály, časom sa v tele rozkladajú na monoméry, teda takmer úplne sa rozkladajú.

V súčasnosti sa tak u nás aj v zahraničí vyvíjajú a vyrábajú rôzne druhy pevných liekových foriem s predĺženým účinkom od jednoduchších tabliet, granúl, dražé, spansuli až po zložitejšie implantovateľné tablety, tablety systému „Oros“, terapeutické systémy. so samoreguláciou. Zároveň je potrebné poznamenať, že vývoj liekových foriem s predĺženým uvoľňovaním je spojený s rozsiahlym používaním nových pomocných látok, vrátane polymérnych zlúčenín.

Tabuľka 9

Charakteristika tabliet podľa charakteru uvoľňovania účinnej látky

Lieková forma	Charakteristický	Trvanie akcie, h
Tablety s predĺženým uvoľňovaním - retardované (SR/ER)	Typ matrice (vrstva po vrstve sa rozpúšťajúca báza a mikrogranuly, uvoľňujúce ďalšiu dávku liečivej látky)
Tablety s rýchlym spomalením (SL).	2-fázový systém matrice mikroguľôčok
Tablety s riadeným uvoľňovaním (CC)	Dvojvrstvové systémy s vonkajšou vrstvou hydrogélu a vnútorným jadrom
Tablety s riadeným uvoľňovaním (XL)	Systém s matricou a mikrokapsulami s rozpustným obalom, ktorý riadi uvoľňovanie (pelety)
Tablety s riadeným oneskoreným uvoľňovaním (TIMERx)	Systém založený na hydrofilnej gélotvornej matrici, ktorá uvoľňuje liečivú látku počas latentného obdobia
Gastrointersticiálne (gastrointestinálne) terapeutické systémy (GITS)	Osmotický akčný systém s riadeným uvoľňovaním
Tablety s modifikovaným uvoľňovaním – s trvalým účinkom (SA), s dlhodobým účinkom (LA)	Matrica s distribuovanými mikročasticami (v ktorej je účinná látka rovnomerne rozložená v objeme hydrofilnej matrice, čo zabezpečuje jej pomalé a takmer lineárne uvoľňovanie, a tým rovnomerný účinok liečiva počas dňa).

___________________________________________________

Poznámka: Tablety s dlhodobým účinkom vyžadujú špeciálne zaobchádzanie. V ústnej dutine sa nedajú rozdrviť, rozpustiť ani vstrebať. Tieto lieky sa majú ihneď prehltnúť a zapiť vodou. Je zakázané rozdeliť tabletu s cieľom znížiť dávkovanie, pokiaľ pokyny neuvádzajú, že to môžete urobiť.

Cvičenie: Napíšte tablety "Metindol retard", bal. 50 ks; 1 tab. obsahuje indometacín 75 mg.

Rp.: Indometacini 0,075

Údaje o dávkach N. 50 in tabulettis retard

Signa: Vnútri, 1 tab. 1 krát denne (večer)
do 5-7 dní

Cvičenie: Napíšte 40 tabliet rýchleho retardéra "Adalat SL" s obsahom 20 mg nifedipínu (5 mg nifedipínu vo forme s rýchlym uvoľňovaním a 15 mg nifedipínu vo forme s pomalým uvoľňovaním); priradiť 1 kartu. 2 krát denne

Rp.: Nifedipini 0,02

Da rozprávky dávky N. 40 v tabulettisrapid-retard

Signa: 1 tab. 2-krát denne po jedle, bez žuvania a pitia veľkého množstva tekutín

Cvičenie: Vypíšte 20 kapsúl * retard diltiazem na 0,12

Rp.: Diltiazemy 0,12

Údaje o dávkach N. 20 in capsulis retard

Signa: 1 kapsula denne

_________________________________________

Poznámka: Kapsuly alebo iné dlhodobo pôsobiace perorálne formy ( retardovať) sa predpisujú podobne ako tablety s predĺženým uvoľňovaním.

2.5. DRAGEE

Dragee(fr., nekl., používa sa v jednotnom čísle dražé alebo vo forme množné číslo dražé) je tuhá lieková forma získaná vrstvou po vrstve nanášaním účinných látok na mikročastice inertných nosičov pomocou cukrových sirupov (Priemyselná norma OST 91500.05.001-00; pr. Ministerstvo zdravotníctva Ruskej federácie zo dňa 27.07.2016 číslo 538n).

Skrátený recept. Dražé sú predpísané iba jedným spôsobom: v prvom rade po Rp. písať Dragee.

Predpisovanie dražé podľa INN

Cvičenie: Napíšte pilulku chlórpromazínu (chlórpromazínu). RD - 0,025. N = 30.

Rp.: Dragee Aminazini 0,025

Dátové dávkyN. tridsať.

Signa: 1 tableta 3x denne

Predpisovanie tabliet podľa obchodného mena(v prípadoch uvedených v článku 1.3.4). Predpis začína názvom liekovej formy ( dražé-pl. h. ) , potom uveďte obchodný názov dražé v úvodzovkách s veľkým písmenom. n a ich počet. Dávka takýchto dražé nie je indikovaná.

Cvičenie: Napíšte dražé Revit (retinol + tiamín hydrochlorid + riboflavín + vitamín C), balenie 100 ks.

Rp.: Dražé« Revitum» N. 100

Signa: 1 tableta 2-krát denne

15 minút po jedle

2.6. ČAPÍKY (ČAPÍKY)

Čapíky(im. p. jednotka h. - čapík; i n; v. p.jednotky hodiny - čapík; v. n. pl. hodiny - čapík) - tuhá lieková forma pri izbovej teplote obsahujúca jednu alebo viac účinných látok rozpustených alebo dispergovaných vo vhodnom základe, určená na podávanie do telesných dutín a rozpúšťanie (rozpúšťanie, dezintegrovanie) pri telesnej teplote (OFS.1.4.1.0013.15 GF XIII).

čapíky- tuhá lieková forma, pozostávajúca zo zásady a liečivých látok, topiaca sa (rozpúšťajúca sa, dezintegrujúca) pri telesnej teplote (Priemyselná norma OST 91500.05.001-00; pr. Ministerstvo zdravotníctva Ruskej federácie z 1.11. 2001 č. 388).

čapíky- tuhá lieková forma určená na zavedenie do telovej dutiny a roztavenie (rozpustenie, rozpadnutie) pri telesnej teplote (pr. Ministerstvo zdravotníctva Ruskej federácie z 27. júla 2016 N 538n).

Namiesto čl. GF XI

Tablety sú pevné dávkové formy, ktoré sa najčastejšie získavajú lisovaním práškov alebo granúl obsahujúcich jednu alebo viacero aktívnych zložiek s pridaním alebo bez pridania pomocných látok.

Tablety sú zvyčajne rovné okrúhle valce s plochým alebo bikonvexným horným a spodným povrchom, pevnými okrajmi. Tablety môžu mať aj iný tvar, napríklad oválny, mnohouholníkový atď. Môže tam byť skosenie.

Klasifikačné rozdelenie tabliet do skupín určuje prítomnosť obalu, rýchlosť a charakter uvoľňovania účinnej látky, spôsob prípravy, spôsob použitia tabliet a spôsob podania.

Rozlišujte medzi neobalené tablety (tablety) a obalené tablety.

Obalené tablety

Obalené tablety - tablety potiahnuté jednou alebo viacerými vrstvami zmesi rôznych látok, určené na perorálne podanie. V závislosti od zloženia a spôsobu nanášania sa rozlišujú lakované, filmové a lisované povlaky.

Ak je obal tvorený tenkým polymérnym povlakom s hmotnosťou do 10 %, používa sa výraz "filmom potiahnuté tablety".

Podľa rýchlosti a charakteru uvoľňovania sa rozlišujú tablety s pravidelným a modifikovaným uvoľňovaním.

Obal môže byť ochranný alebo môže zabezpečiť deštrukciu tablety v určitej časti gastrointestinálneho traktu, prípadne regulovať dobu uvoľňovania účinných látok.

Enterosolventné tablety

Enterosolventné tablety - tablety odolné proti pôsobeniu žalúdočnej šťavy a uvoľňujúce účinnú látku (látky) v črevnej šťave. Získava sa poťahovaním tabliet enterosolventným poťahom (v tomto prípade sa tablety nazývajú "entericky potiahnuté") alebo lisovaním granúl alebo častíc vopred potiahnutých poťahom odolným voči žalúdočným šťavám.

Tablety s modifikovaným uvoľňovaním - tablety, poťahované a nepoťahované, obsahujúce špeciálne pomocné látky a/alebo získané špeciálnou technológiou, ktorá vám umožňuje kontrolovať rýchlosť a/alebo čas a/alebo miesto uvoľňovania účinnej látky.

Modifikované (neštandardné) uvoľňovanie môže byť oneskorené kontinuálne, prerušované (pulzujúce), oneskorené a zrýchlené.

Tablety s predĺženým uvoľňovaním - tablety, potiahnuté alebo nepotiahnuté, obsahujúce špeciálne pomocné látky alebo získané špeciálnou technológiou, ktorá umožňuje pomalé kontinuálne uvoľňovanie účinných látok. Predĺžené uvoľňovanie je možné dosiahnuť pomocou:

– špeciálne poťahovanie tabliet;

– technológie na výrobu viacvrstvových tabliet;

– technológie na vytváranie tabliet s nerozpustným rámom;

- iné spôsoby imobilizácie účinných látok na inertnom nosiči.

Tablety s pulzujúcim uvoľňovaním - Tablety s periodickým uvoľňovaním účinnej látky. V názve dávkovej formy sa používa výraz "tablety s pulzným uvoľňovaním".

Tablety s rýchlym uvoľňovaním - tablety obsahujúce špeciálne pomocné látky a / alebo získané pomocou špeciálnej technológie, ktorá umožňuje zvýšenie rýchlosti uvoľňovania účinnej látky.

Prostredníctvom aplikácie zdieľam:

- pilulky sa majú prehltnúť celé;

- žuvacie tablety;

- tablety používané po predbežnej príprave kvapalných dávkových foriem na ich základe. V tomto prípade existujú rozpustné, dispergovateľné, šumivé tablety;

- tablety na použitie v ústnej dutine (tablety sublingválne (sublingválne), bukálne (transbukálne), na resorpciu);

- tablety dispergovateľné v ústnej dutine;

- vaginálne tablety.

Žuvacie tablety

Žuvacie tablety - neobalené tablety, ktoré je potrebné žuť.

Rozpustné tablety

Rozpustné tablety - neobalené alebo filmom obalené tablety, ktoré sa pred použitím rozpustia vo vhodnom rozpúšťadle; výsledný roztok môže byť mierne opaleskujúci.

Šumivé tablety

Šumivé tablety - neobalené tablety obsahujúce kyslé a zásadité látky (uhličitany alebo hydrogénuhličitany), ktoré vo vode rýchlo reagujú za uvoľňovania oxidu uhličitého; sú určené na rozpustenie alebo rozptýlenie vo vode bezprostredne pred použitím.

Dispergovateľné tablety

Dispergovateľné tablety - neobalené alebo filmom obalené tablety, pred použitím dispergovateľné vo vhodnom rozpúšťadle za vzniku suspenzie.

Existujú aj tablety na prípravu roztokov, suspenzií a pást na parenterálne / lokálne / vonkajšie použitie.

Tablety na použitie v dutine ústa

Tablety na použitie v dutine ústa - zvyčajne neobalené tablety získané špeciálnou technológiou za účelom uvoľnenia účinnej látky alebo látok v ústnej dutine a zabezpečenie lokálneho alebo systémového účinku (sublingválne, bukálne, cmúľané tablety).

Sublingválne tablety

Sublingválne tablety(sublingválne) - tablety umiestnené pod jazyk, aby sa dosiahol systémový účinok.

Bukálne tablety

Bukálne tablety(transbukálne) - tablety umiestnené do lícneho vrecka, aby sa dosiahol systémový účinok.

Pastilky- tablety vložené do ústnej dutiny na následnú resorpciu, zvyčajne na lokálne pôsobenie. Zloženie tabliet poskytuje pomalé uvoľňovanie účinných látok.

Perorálne dispergovateľné tablety - Tablety, ktoré sa vkladajú do úst, kde sa pred prehltnutím rýchlo rozptýlia.

Vaginálne tablety

Vaginálne tablety - neobalené alebo filmom obalené tablety určené na vaginálne použitie, zvyčajne na lokálny účinok.

TECHNOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Najbežnejšou metódou výroby tabliet je metóda lisovania (priame lisovanie alebo vlhká alebo suchá granulácia), menej často lisovanie a lyofilizácia. Lisované tablety sa vyrábajú pod nízkym tlakom z navlhčenej práškovej hmoty vtieraním do špeciálnych foriem alebo lisovaním roztavenej hmoty. Lyofilizované tablety (odkaz na liekovú formu "lyofilizáty") sa vyrábajú lyofilizáciou tekutín alebo gélov obsahujúcich aktívne zložky. Tablety získané lyofilizačným procesom sa po vložení do ústnej dutiny rýchlo rozpustia alebo sa pred použitím rozpustia vo vode.

V závislosti od technológie výroby, spôsobu použitia tabliet, fyzikálno-chemických vlastností účinných látok, ich dávkovania, rýchlosti a charakteru uvoľňovania sa používajú rôzne pomocné látky v súlade s ich účelom.

Riedidlá sa používajú na poskytnutie potrebnej hmotnosti tablety, ak kompozícia obsahuje malé množstvo účinnej látky (alebo látok). Do tejto skupiny patrí glukóza (dextróza), škrob, hydrogénfosforečnan vápenatý, uhličitan vápenatý, monohydrát laktózy, uhličitan horečnatý, sorbitol (sorbitol), mikrokryštalická celulóza, manitol (manitol) atď.

V zložení tabliet sú zahrnuté dezintegrátory (dezintegranty), aby sa zabezpečila ich dezintegrácia. Patria sem napučiavacie dezintegranty: zosieťovaný povidón, kyselina algínová a jej sodné a draselné soli, škrob (vrátane chemicky modifikovaného), metylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy (sodná soľ karmelózy), kroskarmelóza, krospovidón, maltóza, mikrokryštalická celulóza; plynotvorné dezintegrátory: tuhé organické kyseliny v kombinácii s uhličitanmi alebo hydrouhličitanmi a zmáčadlá – povrchovo aktívne látky.

Na zabezpečenie pevnosti granúl a tabliet sa pridávajú spojivá. Na tento účel sa používa škrobová pasta, želatína, sacharóza, alginát sodný, gély kyseliny algínovej, prírodné gumy, makrogol, deriváty celulózy, povidón, povidón-vinylacetát (kopovidón) atď.

Látky podporujúce kĺzanie zabraňujú prilepeniu na lisovací nástroj, majú lubrikačný účinok, zlepšujú tekutosť tabletových zmesí. Patria sem škrob, mastenec, aerosil (koloidný oxid kremičitý), kaolín, sušené odstredené mlieko, makrogol, polysorbát, kyselina stearová a jej vápenaté a horečnaté soli, polysorbát-80, laurylsulfát sodný atď. Spomaľujú rýchlosť rozpadu tabliet a rozpúšťanie účinných látok, preto sa neodporúča prekračovať obsah polysorbátu-80, kyseliny stearovej, stearanu vápenatého a horečnatého o viac ako 1%, mastenca - o 3%, aerosilu - o 10% hmotnosti tablety.

Zloženie žuvacích tabliet ako pomocných látok zvyčajne zahŕňa manitol (manitol), sorbitol (sorbitol), sacharózu atď.

Na nanášanie obalov možno použiť rôzne pomocné látky, podmienečne rozdelené do nasledujúcich skupín: adhezívne látky, ktoré zaisťujú priľnavosť obalových materiálov obalu k jadru tablety - cukrový sirup, oxid horečnatý; látky, ktoré vytvárajú kostry - sacharóza, mastenec, zásaditý uhličitan horečnatý (hydroxykarbonát horečnatý), etylcelulóza; zmäkčovadlá, ktoré dávajú povlakom vlastnosti plasticity - rastlinné oleje metylcelulóza, karboxymetylcelulóza (karmelóza), polysorbát atď.; látky, ktoré dodávajú náterom vlastnosti odolnosti voči vlhkosti - aerosil (koloidný oxid kremičitý), šelak, polyakrylové živice atď.; farbivá a korigencie chuti a vône.

Na zlepšenie sa používajú dochucovadlá, dochucovadlá a farbivá vzhľad tablety a dodať im potrebnú chuť a vôňu, označenie dávky, ako aj identifikáciu lieku.

Pri aplikácii škrupiny predlžovaním arabská guma (kaciaová guma), želatína, cukrový sirup, zásaditý uhličitan horečnatý (hydroxyuhličitan horečnatý), škrob, metylcelulóza, pšeničná múka, stearát vápenatý, uhličitan vápenatý, alginát sodný, mastenec, oxid horečnatý atď. sa používajú.

Zloženie obalov filmu zahŕňa látky ako hydroxypropylmetylcelulóza (hypromelóza), hydroxypropylcelulóza (hyprolóza), karboxymetylcelulóza (karmelóza), acetylftalylcelulóza (celacefát), metylcelulóza, etylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy (karmelóza sodná), kopolyméry kyseliny metakrylovej a jej esterov, makrogol , povidón, želatína atď.

Na získanie lisovaných obalov sa používa sacharóza, laktóza, škrob, pšeničná múka, kyselina stearová atď.

Technológia výroby tabliet by mala zabezpečiť potrebnú odolnosť tabliet voči oderu a mechanickú pevnosť.

Pri výrobe, balení a skladovaní tabliet sa musia prijať opatrenia na zabezpečenie potrebnej mikrobiologickej čistoty v súlade s požiadavkami.

Testy

Popis

Hodnotenie vzhľadu tabliet sa uskutočňuje pri pohľade voľným okom na 20 tabliet.

Opíšte tvar a farbu tabliet. Povrch tablety má byť hladký, jednotný, pokiaľ nie je odôvodnené inak. Na povrch tablety je možné aplikovať ťahy, značky na rozdelenie, nápisy a iné označenia. Pri tabletách s priemerom 9 mm alebo viac sa odporúča prítomnosť rizika.

Rovnomernosť hmoty

Stanovenie sa vykonáva v súlade s požiadavkami. Ak je poskytnutý test rovnomernosti, kontrola rovnomernosti hmoty sa nevyžaduje.

Odolnosť voči oderu

Stanovenie sa uskutočňuje v súlade s požiadavkami monografie všeobecného liekopisu „Sila v oderu tabliet“ v rámci kontroly technologického postupu výroby tabliet.

rozpadu

Neobalené tablety

Neobalené tablety musí prejsť skúškou rozpadu v súlade s . Pri absencii iných údajov v monografii alebo normatívnej dokumentácii sa ako kvapalné médium používa voda. Tablety by sa mali rozpadnúť do 15 minút, pokiaľ nie je v monografii alebo normatívnej dokumentácii uvedené inak.

Obalené tablety

Obalené tablety, musí prejsť skúškou rozpadu v súlade s . Pri absencii iných údajov v monografii alebo normatívnej dokumentácii sa ako kvapalné médium používa voda. Tablety by sa mali rozpadnúť do 30 minút, pokiaľ nie je v monografii alebo normatívnej dokumentácii uvedené inak.

Pre enterosolventný tablety (obalené)

Pre enterosolventný tablety (obalené), ak nie je v monografii alebo normatívnej dokumentácii uvedené inak, skúška dezintegrácie sa vykonáva v súlade s nasledujúcimi zmenami. Test sa vykonáva v dvoch etapách. V prvom stupni sa ako kvapalné médium používa roztok 0,1 M kyseliny chlorovodíkovej. Doba stability tabliet v kyslom prostredí môže závisieť od ich zloženia, nemala by však byť kratšia ako 1 hodina a viac ako 3 hodiny. rozpadajú sa a vykazujú známky praskania a mäknutia . V druhom kroku sa kyselina nahradí fosfátovým tlmivým roztokom pH 6,8. Ak v monografii alebo normatívnej dokumentácii nie sú žiadne iné indikácie, potom by sa tablety mali rozpadnúť v tlmivom roztoku do 1 hodiny.

Dispergovateľné tablety a rozpustné tablety

Dispergovateľné tablety a rozpustné tablety by sa mal rozpadnúť do 3 minút. Skúška sa vykonáva na . Ako kvapalné médium sa používa voda s teplotou 15 až 25 °C.

Tablety získané lyofilizáciou. Jedna tableta sa vloží do pohára s obsahom 200 ml vody s teplotou 15 až 25 °C. Čas rozpadu by nemal presiahnuť 3 minúty, pokiaľ nie je v monografii alebo normatívnej dokumentácii uvedené inak. Test sa opakuje na 5 ďalších tabletách. Tablety sa kvalifikujú, ak sa všetkých 6 tabliet rozpadlo.

Tablety na perorálne použitie(tablety sublingválne, bukálne, na resorpciu). Vykonajte test v súlade s požiadavkami. Čas rozpadu je uvedený v monografii alebo normatívnej dokumentácii. V niektorých prípadoch sa dodatočne normalizuje čas, počas ktorého by sa tableta nemala rozpadnúť.

Vaginálne tablety

Vaginálne tablety. S výnimkou tabliet s predĺženým uvoľňovaním sa test vykonáva v súlade s požiadavkami. Pokiaľ nie je v monografii alebo regulačnej dokumentácii uvedené inak, čas rozpadu tabliet by nemal presiahnuť 30 minút.

Šumivé tablety

Šumivé tablety by sa mali rozpadnúť alebo rozpustiť do 5 min. Jedna tableta sa vloží do pohára s obsahom 200 ml vody s teplotou 15 až 25 °C a začnú sa uvoľňovať bublinky plynu. Tableta sa považuje za dezintegrovanú alebo rozpustenú, ak sa po uvoľnení plynových bublín okolo nej alebo jej fragmentov tableta rozpustí alebo disperguje vo vode a nie sú v nej žiadne aglomeráty častíc. Test sa opakuje na 5 ďalších tabletách.

Rozpustenie

Skúška sa vykonáva na potvrdenie vhodného uvoľňovania účinnej látky alebo látok jednou z metód opísaných v. Ak monografia alebo normatívna dokumentácia stanovuje definíciu rozpúšťania, test rozpadu pre tablety nie je povinný.

Pre tablety s predĺženým účinkom sa vykoná test potvrdzujúci oneskorené uvoľňovanie účinnej látky.

Pri enterosolventných tabletách, ak v monografii alebo regulačnej dokumentácii nie sú iné indikácie, sa vykoná test potvrdzujúci oneskorené uvoľňovanie požadovaného množstva účinnej látky v súlade s.

disperzia

Test sa vykonáva pre dispergovateľné tablety. Dve tablety sa umiestnia do banky obsahujúcej 100 ml vody a miešajú sa až do úplného rozptýlenia. Mala by sa vytvoriť homogénna suspenzia, ktorá prešla cez sito s nominálnou veľkosťou otvoru 710 µm.

Strata sušením alebo vodou

Sekcia sa zavádza v prípadoch, keď obsah vody môže ovplyvniť vlastnosti účinnej látky, stabilitu liečiva a pod. Test je povinný pre tablety získané lyofilizáciou. Stanovenie sa vykonáva v súlade s alebo.

Zvyškové organické rozpúšťadlá

Pri použití v technologický postup pri výrobe tabliet z organických rozpúšťadiel by sa mala zabezpečiť kontrola ich zvyškového obsahu v súlade s požiadavkami. Miera obsahu organické rozpúšťadlo podávané v mcg / tableta na základe maximálnej prípustnej dennej dávky rozpúšťadla a maximálnej dennej dávky lieku.

Definícia pomocných látok(mastenec, aerosil, stearan vápenatý, horečnatý atď.), ktorých obsah je normalizovaný v liekopisných článkoch alebo v regulačnej dokumentácii, sa vykonáva podľa nasledujúcej metódy.

Asi 1 g (presne odváženého) prášku rozdrvených tabliet sa spracuje v nádobe s 200 ml teplej vody, kvapalina sa prefiltruje cez bezpopolový filter a nádoba sa dôkladne prepláchne vodou. Zvyšok na filtri sa niekoľkokrát premyje teplou vodou (po 10 ml), kým po odparení kvapky vody na umývanie na hodinovom sklíčku nezostanú žiadne viditeľné zvyšky. Filter so zvyškom sa vysuší, spáli, kalcinuje a odváži s presnosťou na 0,0001 g.

Ak tablety obsahujú látky, ktoré sú nehorľavé alebo nerozpustné v teplej vode, potom sa časť tabliet po vypálení a kalcinácii spracuje zahrievaním s 30 ml zriedenej kyseliny chlorovodíkovej 10 %, roztok sa prefiltruje a zvyšok na filtri sa premýva sa horúcou vodou, až kým nedôjde k žiadnej reakcii na chloridy v premývacej vode. Filter so zvyškom sa vysuší, spáli, kalcinuje a odváži s presnosťou na 0,0001 g.

Jednotné dávkovanie

Tablety musia spĺňať požiadavky, pokiaľ nie je v monografii alebo normatívnej dokumentácii uvedené inak.

kvantifikácia

Na analýzu sa odoberie odvážená časť rozdrvených tabliet (najmenej 20 ks). Ak by rozdrvenie tablety viedlo k degradácii aktívnej zložky alebo by bolo ťažké získať rovnomerne rozdelený prášok, test sa vykoná na celej tablete alebo tabletách. V tomto prípade sa odporúča použiť aspoň 10 tabliet.

Výsledok kvantifikácie možno brať ako priemernú hodnotu získanú v teste jednotnosti dávkovania.

BALÍČEK

V súlade s požiadavkami.

ZNAČENIE

V súlade s požiadavkami. Balenie rozpustných, šumivých a dispergovateľných tabliet by malo obsahovať upozornenie na potrebu pred použitím tablety vopred rozpustiť.

SKLADOVANIE

V súlade s požiadavkami. Zabalené tak, aby bola zaistená stabilita do uvedeného dátumu spotreby liek, na mieste chránenom pred svetlom pri teplote 8 až 15 °C, ak nie je v monografii alebo regulačnej dokumentácii uvedené inak.