Vantaggi delle formulazioni a rilascio modificato. Forma di dosaggio reclida: compresse a rilascio modificato

La presente invenzione riguarda il campo dei medicinali, in particolare una compressa farmaceutica, comprendente una base di compressa con 0,1-10 mg di tamsulosina o un suo sale farmaceuticamente accettabile distribuito in essa, idrossipropilmetilcellulosa in una quantità dal 10 al 90% in peso e facoltativamente avere un rivestimento enterico sopra detta base, in cui detta compressa è una compressa a rilascio modificato. Inoltre, l'invenzione riguarda un metodo per il trattamento dei sintomi iperplasia benigna prostata. Il risultato tecnico consiste nel fornire una compressa con una ridotta dipendenza dall'assunzione di cibo. 3 n. e 28 zp f-ly, 6 ill., 12 tab.

Questa domanda rivendica la priorità ai sensi del 35 U.S.C. § 119 (e) sulla base della domanda provvisoria degli Stati Uniti n. 60/331055, depositata il 7 novembre 2001, il cui intero contenuto è qui incorporato per riferimento.

Prerequisiti per la creazione dell'invenzione

La presente invenzione riguarda compresse di tamsulosina a rilascio modificato, la cui azione è indipendente o leggermente dipendente dall'assunzione di cibo, nonché forme di dosaggio unitario da esse derivate.

Tamsulosina è il nome banale della 5-ammino]propil]-2-metossibenzensolfonammide di formula (1)

È descritto in EP 34432 e US 4731478 come una sostanza farmaceuticamente attiva con attività alfa-bloccante, che può essere utilizzata per il trattamento dell'insufficienza cardiaca e dell'iperplasia prostatica benigna.

(R)-tamsulosina cloridrato è offerta con vari nomi commerciali, tra cui FLOMAX ® (Boehringer Ingelheim) negli Stati Uniti, HARNAL ® (Yamanouchi) in Giappone e OMNIC (Yamanouchi) in Europa, per il trattamento dei sintomi dell'iperplasia prostatica benigna ( BPH), come problemi associati al volume delle urine e alla frequenza della minzione.

I prodotti farmaceutici approvati includono una formulazione in capsule orali che contiene 0,4 mg di tamsulosina cloridrato. La capsula fornisce un rilascio controllato di tamsulosina ed è una forma di dosaggio una volta al giorno, sebbene se necessario possano essere utilizzate due capsule, ovvero la dose massima per la somministrazione una volta al giorno è 0,8 mg.

Lo svantaggio della forma della capsula prodotta con rilascio controllato o modificato è la dipendenza della sua azione dall'assunzione di cibo. La dipendenza da cibo si riferisce alla differenza di bioassorbimento o biodisponibilità di un farmaco che si verifica quando viene somministrato a un paziente a digiuno (stomaco vuoto) e a un paziente nutrito (cibo nello stomaco). Per una capsula prodotta commercialmente, la dipendenza dell'azione dall'assunzione di cibo è espressa in modo abbastanza chiaro. Ad esempio, nelle informazioni fornite sull'etichetta del farmaco FLOMAX ® , è riportato che se somministrato a stomaco vuoto, il Tmax è di 4-5 ore e se somministrato dopo un pasto, il Tmax è di 6-7 ore. L'assunzione delle capsule a stomaco vuoto comporta un aumento del 30% della biodisponibilità (AUC) e un aumento del 40%-70% della concentrazione massima (Cmax) rispetto all'assunzione delle capsule dopo un pasto. Pertanto, l'assunzione di tamsulosina dopo un pasto porta a una concentrazione plasmatica massima inferiore; questo massimo viene raggiunto più avanti nel tempo. Di conseguenza, la somministrazione postprandiale fornisce il corretto profilo plasmatico per un rilascio più controllato rispetto alla somministrazione a digiuno, anche se con una perdita di biodisponibilità.

Le istruzioni sull'etichetta per le capsule commerciali affermano che la somministrazione deve essere eseguita a stomaco vuoto: dopo un pasto (Giappone), dopo colazione (Europa) e 30 minuti dopo pasti simili ogni giorno (USA). Si ritiene che questo regime fornisca risultati coerenti e riduca gli effetti collaterali. Infatti, anche se l'assorbimento di tamsulosina è migliore a stomaco vuoto (90+%) che dopo un pasto, le istruzioni approvate per l'uso delle capsule di tamsulosina indicano che devono essere assunte a stomaco pieno.

Si ritiene che la forma in capsule di tamsulosina prodotta in commercio sia stata ottenuta secondo il brevetto statunitense n. 4772475 (EP 194838, EP 533297). Il brevetto US 4.772.475 descrive forme di dosaggio farmaceutiche a rilascio controllato comprendenti unità multiple di un granulato contenente tamsulosina, cellulosa microcristallina e un agente di controllo del rilascio. Tamsulosina viene gradualmente rilasciata dalla sostanza principale del granulato. Il problema della dipendenza dell'effetto sull'assunzione di cibo non viene discusso.

A causa della dipendenza dell'azione del prodotto commerciale tamsulosina capsule dall'assunzione di cibo, è più probabile che un paziente che assume la capsula a stomaco vuoto (senza cibo) manifesti effetti collaterali indesiderati come vertigini, rinite e/o eiaculazione anormale. C'è stata la necessità di sviluppare una formulazione farmaceutica di tamsulosina con una dipendenza ridotta, scarsa o nulla dall'assunzione di cibo. Una tale forma di dosaggio sarebbe sicura; quelli. anche se assunto a stomaco vuoto, il rischio di effetti collaterali sarebbe ridotto. Sebbene la dipendenza dal cibo della capsula di tamsulosina disponibile in commercio sia stata adeguatamente descritta, finora non è stata proposta alcuna soluzione al problema della dipendenza dal cibo.

Breve descrizione dell'invenzione

È stato ora scoperto che può essere preparata una compressa di tamsulosina a rilascio modificato che ha una ridotta dipendenza dall'assunzione di cibo. Di conseguenza, un aspetto della presente invenzione riguarda una compressa farmaceutica comprendente una base di compressa con 0,1-10 mg di tamsulosina o un suo sale farmaceuticamente accettabile disperso in essa, e facoltativamente avente un rivestimento enterico sulla base. La compressa è una compressa a rilascio modificato il cui profilo di dissoluzione in ciascuno dei mezzi SIF, FaSSIF e FeSSIF descritti di seguito indica che la compressa non rilascia più del 60% di tamsulosina entro 2 ore in un apparato USP 2 utilizzando 500 ml di rotazione media e velocità del mixer a pale 50-100 giri/min. Preferibilmente, la compressa rilascia almeno il 20% di tamsulosina in 2 ore, sempre in ciascuno dei tre mezzi. Il mezzo funge da modello in vitro delle condizioni presenti nell'intestino in vivo, con FaSSIF corrispondente a uno stato a digiuno e FeSSIF corrispondente a uno stato alimentato. Rilasciando meno del 60% di tamsulosina entro 2 ore in ciascuna condizione simulata, la compressa dimostra che né lo stato di alimentazione né quello a digiuno sembrano compromettere il modello di rilascio del farmaco modificato.

Un altro aspetto della presente invenzione riguarda una compressa farmaceutica monolitica contenente da 0,1 a 10 mg di tamsulosina o un suo sale farmaceuticamente accettabile, dal 10 al 90% in peso di idrossipropilmetilcellulosa con un peso totale da 10 a 300 mg. Preferibilmente la compressa mostra una ridotta dipendenza dal cibo e più preferibilmente soddisfa i requisiti del profilo di dissoluzione sopra descritti.

In ciascuno di questi aspetti, le compresse possono essere somministrate da sole, opzionalmente con un rivestimento enterico, ma preferibilmente senza un rivestimento enterico, oppure una o più compresse possono essere incapsulate e somministrate come una o più capsule. Un altro aspetto della presente invenzione riguarda un metodo per il trattamento dei sintomi dell'iperplasia prostatica benigna, che include la somministrazione ad un paziente che necessita di tale trattamento, una o più delle suddette compresse.

Breve descrizione dei disegni

La Figura 1 mostra le curve di rilascio ottenute per le capsule di tamsulosina prodotte da Yamanouchi Europe nei quattro mezzi descritti.

La figura 2 mostra le curve di rilascio ottenute per compresse di tamsulosina (serie G) nei quattro mezzi descritti.

La Figura 3 mostra le curve di rilascio ottenute per compresse di tamsulosina (serie H) nei quattro mezzi descritti.

La Figura 4 mostra le curve di rilascio ottenute per compresse di tamsulosina con rivestimento enterico (Serie G) nei quattro mezzi descritti.

La Figura 5 mostra le curve di rilascio ottenute per compresse di tamsulosina con rivestimento enterico (Serie H) nei quattro mezzi descritti.

La Figura 6 mostra le curve di rilascio ottenute per compresse di tamsulosina rivestite e non rivestite (Serie N) nel mezzo selezionato.

Descrizione dettagliata dell'invenzione

La presente invenzione riguarda compresse e capsule di tamsulosina a rilascio modificato che le contengono. Il termine "rilascio modificato" è qui usato in senso ampio e si riferisce a qualsiasi forma di dosaggio che non sia una forma di dosaggio a rilascio immediato; quelli. una forma di dosaggio che rilascia almeno il 75% di tamsulosina in un test di dissoluzione entro i primi 30 minuti di un test di dissoluzione standard (cioè condotto utilizzando l'apparecchio USP 2, velocità della paletta 50 rpm, 500 ml di SGF, 37 °C). Le compresse hanno una dipendenza ridotta dall'assunzione di cibo rispetto alle capsule di tamsulosina disponibili in commercio. A differenza delle capsule citate, la presente invenzione si basa sulla scoperta che la tamsulosina o un suo sale farmaceuticamente accettabile possono essere formulati in una compressa a dipendenza alimentare controllata.

Le compresse di tamsulosina hanno preferibilmente un profilo di dissoluzione corrispondente a un rilascio non superiore al 60%, preferibilmente dal 20% al 60%, di tamsulosina entro 2 ore in ciascuno dei mezzi SIF, FaSSIF, FeSSIF. Il test di dissoluzione viene effettuato ad una velocità della paletta di 50-100 rpm, preferibilmente a 100 rpm, in un'apparecchiatura USP 2, utilizzando 500 ml del mezzo appropriato. In alcune forme di realizzazione, in particolare quelle relative a compresse non rivestite, il profilo di dissoluzione comprende inoltre il rilascio di non più del 60%, preferibilmente dal 20% al 60%, di tamsulosina in 500 ml di SGF in 2 ore in un'apparecchiatura USP 2, alla velocità della paletta agitatori 50-100 rpm, preferibilmente a 100 rpm. In tutte le prove di dissoluzione per ottenere il profilo di rilascio nella presente invenzione, l'ambiente è ad una temperatura di 37°C. 500 ml di mezzo vengono utilizzati quando una compressa viene inserita nell'apparecchio, poiché si ritiene che ciò fornisca una modellazione/previsione più accurata del risultato in vivo.

Nella presente invenzione, per la dissoluzione vengono utilizzati i seguenti mezzi:

Ingredienti SGF (succo gastrico modernizzato USP senza pepsina):

SIF (succo intestinale modernizzato USP senza pancreatina), composizione:

FeSSIF (succo intestinale modernizzato, stato nutrito), composizione:

osmolarità=485-535 mOsm

capacità tampone=75±2 mEq/l/pH

FaSSIF (succo intestinale modernizzato, stato di digiuno), composizione:

osmolarità=280-310 mOsm

capacità tampone=10±2 mEq/L/pH

SGF rappresenta le condizioni standard presenti nello stomaco. SIF rappresenta le condizioni standard presenti nell'intestino. FeSSIF è progettato principalmente per imitare uno stato di alimentazione mentre FaSSIF è progettato principalmente per imitare uno stato di fame. Va notato che non solo i valori di pH sono diversi, ma, soprattutto, anche i valori di osmolarità sono diversi. I media FaSSIF e FeSSIF sono comunemente usati per descrivere le correlazioni in vitro-in vivo nel test di rilascio immediato di farmaci lipofili scarsamente solubili in acqua (es. ketoconazolo, danazolo, atovaquone, troglitazone, acido mefenamico), ma nessuno degli studi precedenti lo fa non suggerire l'uso di questi mezzi per l'analisi di una formulazione a rilascio modificato a basso dosaggio e di un farmaco solubile come la tamsulosina HCl (il volume di qualsiasi mezzo acquoso necessario per dissolvere non più di 10 mg di farmaco non supera i 500 ml), né per l'analisi di una formulazione a rilascio modificato (compreso il rilascio controllato, prolungato o ritardato).

Come mostrato nel seguente esempio di riferimento, le capsule disponibili in commercio prodotte da Yamanouchi Europe rilasciano la seguente quantità di tamsulosina entro 2 ore: più del 60% in SIF, più del 75% in FaSSIF, mentre meno del 40% in FeSSIF e meno di 20 % in SGF (vedi figura 1). Questa discrepanza tra i risultati ottenuti nei quattro mezzi, con rilascio troppo rapido a pH 6,8 e troppo lento (rilascio ritardato) a pH 1,2, significa che le diverse concentrazioni plasmatiche di tamsulosina, come menzionato sopra, possono essere dovute, ad esempio, a diversi svuotamenti gastrici e/o variazioni del pH nell'ambiente gastrointestinale. Naturalmente, il rilascio più rapido in FaSSIF è in buon accordo con i dati in vivo secondo cui Tmax è inferiore nello stato a digiuno e Cmax è superiore rispetto allo stato alimentato. Di conseguenza, le compresse preferite della presente invenzione, che rilasciano non più del 60% di tamsulosina in ciascuno dei mezzi SIF, FaSSIF e FeSSIF, preferibilmente anche in SGF, hanno una dipendenza alimentare migliorata, cioè la differenza tra la loro azione quando assunta per intero e digiunato in meno condizioni rispetto alle capsule prodotte in commercio.

Preferibilmente, le compresse di tamsulosina rilasciano dal 20 al 60% di tamsulosina durante le prime 2 ore del test di dissoluzione in ciascuno di SIF, FaSSIF e FeSSIF. Più preferibilmente, la quantità di tamsulosina rilasciata in 2 ore in FeSSIF è almeno il 40%, più preferibilmente almeno il 50%, ancor più preferibilmente almeno il 60% della quantità di tamsulosina rilasciata in 2 ore in FaSSIF alle stesse velocità di rotazione del mescolatore a pale, preferibilmente a 100 giri/min. Preferibilmente, la compressa contiene una dose giornaliera del farmaco e ha un profilo di dissoluzione nel mezzo SIF, rappresentato dai seguenti intervalli:

<40% в течение 30 минут

20-60% entro 2 ore

>75% entro 6 ore

quando si utilizza l'apparecchio USP 2, velocità della pala 100 giri/min. Più preferibilmente, la compressa ha un profilo di dissoluzione con gli intervalli di cui sopra in almeno uno, e più preferibilmente entrambi, mezzi FaSSIF e FeSSIF. In alcune forme di realizzazione, la compressa ha anche un profilo di dissoluzione con gli intervalli di cui sopra nel mezzo SGF. Si dovrebbe comprendere che pur soddisfacendo gli intervalli di cui sopra, i profili di dissoluzione ottenuti in ciascun mezzo non devono necessariamente essere identici tra loro, sebbene ciò sia considerato come una forma di realizzazione della presente invenzione.

Per chiarezza, la quantità o la percentuale di tamsulosina rilasciata in un dato periodo di tempo si riferisce alla quantità totale totale di tamsulosina rilasciata dalla compressa nel periodo dall'inizio del test di dissoluzione a un dato momento. L'importo rilasciato è definito come la media di sei prove, ad esempio sei compresse in ogni mezzo o condizione. Sebbene siano state descritte l'apparecchiatura 2 e varie condizioni, ciò non significa che gli stessi o simili profili di rilascio non possano essere ottenuti utilizzando un'apparecchiatura diversa come l'apparecchiatura USP 1 (cestello) o altre condizioni come più o meno mezzo, ecc. Piuttosto, l'apparecchiatura e le condizioni di cui sopra sono mezzi adatti per determinare le proprietà specifiche delle compresse della presente invenzione.

Il fatto che la dipendenza da cibo possa essere migliorata è sorprendente date le attuali prestazioni delle capsule commerciali. Di norma, il grado di dipendenza dall'assunzione di cibo è determinato dal tipo e dalla solubilità della sostanza attiva, dalla quantità/concentrazione della sostanza attiva, dal tipo e dalla concentrazione del polimero, nonché dal peso totale della composizione.

Che una compressa di tamsulosina a rilascio modificato a basso dosaggio avente una base polimerica possa essere prodotta con una ridotta dipendenza dagli alimenti, specialmente in assenza di un rivestimento, è inaspettato.

La tamsulosina presente in una compressa è solitamente l'enantiomero (R) della tamsulosina, tuttavia nel significato del termine sono inclusi anche l'enantiomero (S), così come le miscele dei due enantiomeri in vari rapporti, comprese le miscele equimolari o racemiche "tamsulosina o un suo sale farmaceuticamente accettabile". Esempi di utili sali farmaceuticamente accettabili di tamsulosina includono tamsulosina cloridrato, tamsulosina bromidrato, tamsulosina metansolfonato, tamsulosina tosilato, tamsulosina besilato, tamsulosina acetato, tamsulosina maleato, tamsulosina tartrato e tamsulosina citrato. Il sale cloridrato viene solitamente utilizzato come sale.

La compressa contiene una quantità relativamente bassa del principio attivo tamsulosina, generalmente inferiore al 5%, generalmente dallo 0,1 all'1,5%. Salvo diversa indicazione, in questa descrizione tutte le percentuali sono espresse come percentuale in peso in base al peso totale della compressa, rivestimento escluso. Tipicamente, la quantità di tamsulosina attiva è compresa tra 0,1 e 1,2%, più comunemente tra 0,2 e 1,0%, preferibilmente tra 0,2 e 0,8% e in molte forme di realizzazione tra 0,3 e 0,6%. In termini assoluti, la quantità di principio attivo tamsulosina è compresa tra 0,1 e 10 mg, tipicamente tra 0,1 e 1,2 mg, tipicamente tra 0,3 e 1,2 mg e preferibilmente tra 0,3 e 0,8 mg come base libera. Ad esempio, 0,4 mg di tamsulosina HCl è la quantità preferita di tamsulosina, che corrisponde a 0,367 mg di base libera di tamsulosina. In una forma di realizzazione preferita della presente invenzione, la compressa contiene 0,4 mg +/-0,04 tamsulosina HCl o altre forme di tamsulosina; cioè 0,2 o 0,8 mg di tamsulosina cloridrato.

Le compresse della presente invenzione comprendono inoltre una base polimerica.

Esempi specifici di sostanze polimeriche adatte includono derivati ​​della cellulosa rigonfiabili in acqua come idrossipropilmetilcellulosa (HPMC), carbossimetilcellulosa, acetato di cellulosa, idrossietilcellulosa, idrossipropilcellulosa; alginato di sodio; acrilati, metacrilati e loro copolimeri con vari monomeri; così come i polivinilpirrolidoni.

In particolare, è stato sorprendentemente trovato che mentre acrilati e metacrilati come Eudragits® (Rohm) così come le cellulose possono fornire un rilascio indipendente dal pH, le cellulose generalmente forniscono una riduzione della dipendenza dagli alimenti. Sono preferiti idrossietilcellulosa, idrossipropilcellulosa, acetato di cellulosa, alginato di sodio, carbossimetilcellulosa e idrossipropilmetilcellulosa (HPMC), con HPMC che è il più preferito. La quantità di HPMC è tipicamente nell'intervallo dal 10 al 90%, tipicamente dal 20 al 60%, preferibilmente dal 25 al 40%, più preferibilmente dal 30 al 40%, ancora più preferibilmente dal 30 al 35%, sulla base del peso totale delle compresse.

Di norma, le compresse contengono inoltre eccipienti farmaceuticamente accettabili, come diluenti, leganti, lubrificanti, agenti di scorrimento, coloranti, conservanti, regolatori di pH, ecc. Gli eccipienti sono selezionati in base alle proprietà fisiche desiderate della forma finale, alla velocità di rilascio desiderata del principio attivo dalla composizione dopo l'ingestione e dalla facilità/costo della produzione industriale. Di norma, le compresse della presente invenzione contengono, oltre alla base polimerica, almeno un carboidrato e/o un diluente comprimibile. I carboidrati includono lattosio, mannitolo, maltodestrine, ciclodestrine, destrati e destrine. I diluenti comprimibili includono qualsiasi diluente farmaceuticamente accettabile adatto per la compressione diretta, in particolare fosfati di calcio come fosfato bicalcico diidrato e anidro.

In una forma di realizzazione preferita della presente invenzione, la compressa contiene HPMC e fosfato di calcio, come fosfato bicalcico anidro. In questa forma di realizzazione, la compressa contiene preferibilmente un carboidrato, come lattosio anidro. La compressa contiene anche preferibilmente un lubrificante come stearato di magnesio. Le quantità relative degli ingredienti non sono particolarmente limitate, ma si preferisce che due o tre cariche (polimero cellulosico, diluenti e lubrificante) costituiscano la maggior parte delle cariche, ad esempio il 95% o più. Ad esempio, le compresse possono includere dal 25 al 45% di HPMC, dallo 0 al 50% di fosfato di calcio (o altro diluente insolubile) e dallo 0 al 50% di lattosio (o altro diluente solubile). Sono preferite le seguenti quantità: dal 25 al 40% di HPMC, dal 25 al 40% di fosfato di calcio e dal 25 al 40% di lattosio. Più preferibilmente, la compressa contiene dal 30 al 40% circa di HPMC. In una forma di realizzazione particolarmente preferita, le quantità di HPMC, fosfato di calcio e lattosio sono sostanzialmente uguali, cioè ciascuno è compreso tra il 30 e il 35% circa e il loro importo totale è compreso tra il 90 e il 99,9%. Possono anche essere presenti eccipienti aggiuntivi, incluso un lubrificante, ecc. La formulazione in compresse preferita ha generalmente i profili di dissoluzione preferiti descritti sopra.

La compressa della presente invenzione è preferibilmente una compressa monolitica, cioè una compressa che non si scompone dopo l'ingestione in diverse particelle più piccole dalle quali viene eventualmente rilasciato l'ingrediente attivo. Invece, il prodotto viene lavato via nel corpo e/o il farmaco si diffonde attraverso il gel polimerico e il principio attivo viene rilasciato. Pertanto, nella forma di realizzazione della compressa monolitica, nessuno degli eccipienti usati nel processo di fabbricazione della presente invenzione dovrebbe fungere da disintegrante.

Qualsiasi compressa può essere rivestita, ad esempio con un rivestimento enterico, o semplicemente per conferire colore o stabilità. A fini terapeutici, il bioassorbimento della tamsulosina nei fluidi corporei deve avvenire nell'intestino tenue. Di conseguenza, le compresse della presente invenzione possono essere protette da un opportuno rivestimento gastroresistente che ritarda l'inizio del rilascio del principio attivo dalla base della compressa durante il suo passaggio attraverso lo stomaco, tuttavia ciò non è necessario per ottenere i profili desiderati. Esempi di sostanze adatte per rivestimenti gastroresistenti sono acetato di cellulosa ftalato (CAP) (AquacoatCPD™), polivinilacetato ftalato di produzione parallela (PVAP) (SureteticT™), acetato di cellulosa trimellitato (CAT), polimeri di tipo Eudragit (copolimeri di acido acrilico-metacrilico ), idropropilmetilcellulosa acetato succinato (HPMCAS).

La proprietà di rilascio del farmaco di un rivestimento può anche essere studiata utilizzando test di dissoluzione eseguiti su compresse non rivestite. Le proprietà preferite delle compresse rivestite sono, ad esempio:

Rilascio entro 2 ore di un massimo del 20% di tamsulosina quando la forma farmaceutica è disciolta in SGF;

In un altro mezzo, il profilo di dissoluzione delle compresse rivestite è come descritto sopra.

Le compresse della presente invenzione possono essere utilizzate direttamente in forma di dosaggio unitario, con o senza rivestimento, oppure possono essere combinate due o più compresse, ad esempio in una capsula, per formare una singola dose. La forma di dosaggio unitario contiene una quantità di tamsulosina efficace per trattare o alleviare la malattia, i sintomi e/o le condizioni associate a BPH, ipertensione o insufficienza cardiaca congestizia, tipicamente da 0,01 a 10,0 mg, preferibilmente da 0,1 a 1 mg, calcolata sulla base libera. Preferibilmente dosi singole includono 0,2, 0,4 o 0,8 mg di tamsulosina cloridrato in quanto tale. Una singola dose viene generalmente assunta da 1 a 3 volte al giorno, preferibilmente una volta al giorno, come indicato sopra. Nel caso di una capsula, viene fornito un numero sufficiente di compresse, determinato dalla concentrazione del principio attivo tamsulosina in essa contenuta, per fornire una quantità efficace.

Considerando la dose terapeutica usuale di tamsulosina, si preferisce una compressa con un peso totale non superiore a 400 mg, tipicamente da 10 a 300 mg. Poiché la dose terapeutica di tamsulosina è relativamente bassa, il peso totale della compressa può essere mantenuto con successo il più basso possibile. Il basso peso totale della compressa aumenta il contenuto relativo di tamsulosina nella compressa e quindi migliora l'uniformità del contenuto. Inoltre, al passaggio nel tratto gastrointestinale, una pastiglia avrà una velocità simile a quella di un prodotto granulare; pertanto, i risultati ottenuti dai test di dissoluzione in vitro prediceranno meglio la bioequivalenza rispetto a un prodotto commerciale multiparticolato. Da questo punto di vista, il peso preferito della compressa nell'ambito della presente invenzione è da 25 a 250 mg, più preferibilmente da 40 a 200 mg, sebbene non sia limitato all'intervallo specificato. Il peso della compressa maggiormente preferito è compreso tra 80 e 100, in particolare circa 100 mg.

Pertanto, le compresse della presente invenzione possono essere piccole, per cui - se sono prodotte con una superficie rotonda - il loro diametro medio è compreso tra circa 1,5 e 2,5 mm, oppure possono essere prodotte sotto forma di compresse convenzionali con un diametro medio da 2,5 a 15 mm, più spesso da 2,5 a 10 mm. Oltre ad essere di forma rotonda, le composizioni di tamsulosina possono essere compresse in forme di compresse ovali, rotonde biconvesse, rotonde pentagonali o altre forme di compresse adatte.

Le compresse della presente invenzione comprendenti una singola dose di tamsulosina possono essere fornite per l'uso diretto in una confezione adatta contenente preferibilmente da 5 a 100 compresse. Tali contenitori possono includere un blister contenente preferibilmente 10, 14, 20, 28 o 30 compresse, o un contenitore/flacone di plastica o vetro contenente lo stesso numero (da 5 a 100) compresse. Qualsiasi materiale adatto per imballaggi farmaceuticamente accettabili può essere utilizzato per formare la confezione.

Le compresse della presente invenzione possono essere ottenute usando qualsiasi metodo di compressazione adatto. Ad esempio, le compresse possono essere ottenute mediante granulazione a umido, in cui i granuli vengono prima formati e poi, opzionalmente con l'aggiunta di riempitivi aggiuntivi, compressi per formare una compressa. In alternativa, le compresse possono essere preparate mediante processi a secco, come la compressione assiale o la granulazione a secco, quest'ultimo processo a volte indicato come pressatura semi-secca. Dal punto di vista della facilità di produzione e dell'economia, le compresse vengono preparate preferibilmente con un processo a secco. Poiché nella compressa è presente una piccola quantità di tamsulosina, è preferibile eseguire diverse fasi di miscelazione e/o macinazione in qualsiasi processo a secco.

Le compresse per somministrazione orale di tamsulosina secondo la presente invenzione possono essere utilizzate per organizzare il trattamento funzionale dell'ipertrofia o iperplasia prostatica benigna sintomatica (BPH) o di altre malattie che sono trattate con tamsulosina (disturbi). Di conseguenza, la presente invenzione fornisce inoltre un metodo per il trattamento dei sintomi dell'iperplasia prostatica benigna che comprende la somministrazione a un paziente che necessita di tale trattamento una o più delle compresse sopra descritte. Le compresse possono essere somministrate in una capsula.

Le composizioni in compresse della presente invenzione possono essere utilizzate anche per scopi medicinali in combinazione con altri agenti. La combinazione può essere implementata come una singola preparazione o come somministrazione separata di farmaci contenenti i suddetti agenti.

Esempio di riferimento

Prodotte in Europa, le capsule di tamsulosina cloridrato disponibili in commercio vengono sottoposte a un test di dissoluzione, il risultato è la media di sei test, il test viene eseguito in ciascuno dei mezzi SGF, SIF, FaSSIF e FeSSIF, in 500 ml di ciascun mezzo, con una velocità della pala di 100 rpm, in apparato USP 2, a 37°C. La quantità di farmaco rilasciato viene determinata mediante HPLC utilizzando un sistema HPLC Agilent 1100. Il rilevamento viene effettuato utilizzando UV a 230 nm. I risultati mostrati nella Figura 1 mostrano che dopo 2 ore, meno del 20% di tamsulosina viene rilasciato in SGF, più del 60% di tamsulosina viene rilasciato in SIF, più del 75% di tamsulosina viene rilasciato in FaSSIF e meno del 40% di tamsulosina viene rilasciata in FeSSIF.

a) Composizione della compressa

Le serie differiscono solo per il valore della viscosità dell'ipromellosa selezionata:

La serie A contiene METHOCEL K4M CR PREMIUM

La serie B contiene METHOCEL K15M CR PREMIUM

La serie C contiene METHOCEL K100M CR PREMIUM

b) Modalità di attuazione

Tamsulosina cloridrato viene miscelata (15 minuti) con lattosio anidro in rapporto 1:9 (10% di sostanza attiva), macinata (15 secondi) e nuovamente miscelata (5 minuti). La miscela risultante viene quindi miscelata con il resto del lattosio, fosfato bicalcico e ipromelosio (10 min), infine viene aggiunto stearato di magnesio e miscelato (5 min) per ottenere una miscela comprimibile. Questo sistema di premiscelazione fornisce un'omogeneità di tamsulosina nella premiscela del 97,2-100,4% e in una miscela che può essere compressa dell'88,1-98,6%. La pressatura viene eseguita in una pressa Korsch EKO a velocità e pressione standard.

d) Prove di scioglimento

I test di dissoluzione sono stati eseguiti utilizzando un'apparecchiatura USP 2 standard, velocità della paletta 50 rpm, in 500 ml di mezzo SIF. La quantità di farmaco rilasciato viene determinata mediante HPLC utilizzando un sistema HPLC Agilent 1100. Il test viene eseguito utilizzando una colonna di guardia e una colonna analitica C 18, eluizione isocratica, tampone fosfato pH 6,5 e acetonitrile (65:35) come eluenti. Il rilevamento viene effettuato con UV a 230 nm.

I risultati soddisfano le seguenti caratteristiche:

<40% в течение 30 минут

20-60% entro 2 ore

>75% entro 6 ore

Mediante miscelazione graduale e pressatura assiale si ottengono tre serie di tavolette monolitiche con le seguenti caratteristiche:

a) Composizione della compressa

Le serie differiscono solo per la concentrazione di ipromelosa utilizzata:

La serie D contiene l'11% di METHOCEL K100M CR PREMIUM

La serie E contiene il 22% di METHOCEL K100M CR PREMIUM

La serie F contiene il 44% di METHOCEL K100M CR PREMIUM

b) Modalità di attuazione

Tamsulosina cloridrato viene miscelata (15 minuti) con lattosio anidro in rapporto 1:9 (10% di sostanza attiva), macinata (15 secondi) e nuovamente miscelata (5 minuti). La pre-miscela risultante viene quindi miscelata con il resto del lattosio, fosfato bicalcico e ipromelosio (10 min), infine viene aggiunto e miscelato lo stearato di magnesio (5 min). La pressatura avviene in una pressa Korsch EKO.

c) Caratteristiche delle compresse risultanti

d) Prove di scioglimento

Le prove di dissoluzione sono state eseguite utilizzando l'apparecchiatura USP 1, velocità del cestello 100 rpm, e l'apparecchiatura USP 2, velocità di rotazione della paletta 50 rpm, in entrambi i casi in 500 ml di mezzo SIF. La quantità di farmaco rilasciato viene determinata mediante HPLC utilizzando un sistema HPLC Agilent 1100. Il test viene eseguito utilizzando una colonna di guardia e una colonna analitica C 18, eluizione isocratica, tampone fosfato pH 6,5 e acetonitrile (65:35) come eluenti. Il rilevamento viene effettuato con UV a 230 nm.

I risultati variano a seconda della concentrazione di HPMC e in ogni caso esiste un'ampia gamma di curve che soddisfano le caratteristiche attese. Questi risultati possono essere estrapolati ad altre condizioni di dissoluzione relative agli organismi viventi.

Mediante miscelazione graduale e pressatura assiale si ottengono due serie di tavolette monolitiche con le seguenti caratteristiche:

a) Composizione della compressa

Entrambe le serie differiscono principalmente in termini di scala di produzione, tempo di miscelazione e parametri fisici.

Serie G fino a 20000 unità

Serie H fino a 40.000 unità

b) Modalità di attuazione

Tamsulosina cloridrato viene miscelata (Turbula; 15 min) con lattosio anidro in rapporto 1:9 (10% di sostanza attiva), macinata (IKA; 30 secondi) e nuovamente miscelata (Turbula; 5 min). La miscela risultante viene quindi miscelata con il resto del lattosio, fosfato bicalcico e ipromelosio (Bohle LM40). Per la serie D sono stati utilizzati tre tempi di miscelazione incrementali (15, 30 e 45 minuti), l'omogeneità è stata eccellente in tutti i casi (saggio tamsulosina 101,2%, 101,7% e 102,1%). La serie E viene agitata per soli 10 minuti e si ottiene anche un'omogeneità accettabile. Per ottenere omogeneità, si setacciano miscele secche e riempitivi. Il magnesio stearato viene quindi vagliato, aggiunto e miscelato (Bohle LM40; 5 min). Le miscele da comprimere vengono compresse o in una pressa eccentrica Korsch EKO o in una pressa rotativa Korsch XL100 (circa 15.000-30.000 compresse). La pressatura, eseguita in una rotativa dotata di Korsch XL100, viene eseguita ad alte velocità e con prepressatura e pressione standard. La durezza della compressa in entrambe le serie è stata modificata per il test di dissoluzione.

c) Caratteristiche delle compresse risultanti

d) Prove di scioglimento

I test di dissoluzione sono stati eseguiti utilizzando un'apparecchiatura USP 2 standard, velocità della paletta 100 rpm, in 500 ml di mezzi SGF, SIF, FaSSIF e FeSSIF. La quantità di farmaco rilasciato viene determinata mediante HPLC utilizzando un sistema HPLC Agilent 1100. Il test viene eseguito utilizzando una colonna di guardia e una colonna analitica C18, eluizione isocratica, tampone fosfato pH 6,5 e acetonitrile (65:35) come eluenti. Il rilevamento viene effettuato con UV a 230 nm. Le curve corrispondenti sono mostrate nelle figure 2 (G) e 3 (H).

I risultati ottenuti nei mezzi SGF e SIF soddisfano le seguenti caratteristiche:

<40% в течение 30 минут

20-60% entro 2 ore

>75% entro 6 ore

e) Rivestimento

Le compresse risultanti vengono quindi ricoperte con un polimero enterico (polimetacrilato di tipo C) a base di Eudragit L30D55, con additivi tra cui trietil citrato e talco, o Acryl-Eze® (fornito da Colorcon).

f) Prove di scioglimento

I test di dissoluzione sui lotti rivestiti sono stati eseguiti utilizzando un'apparecchiatura USP 2 standard, velocità della paletta 100 rpm, in 500 ml di mezzi SGF, SIF, FaSSIF e FeSSIF. La quantità di farmaco rilasciato viene determinata mediante HPLC utilizzando un sistema HPLC Agilent 1100. Il test viene eseguito utilizzando una colonna di guardia e una colonna analitica C18, eluizione isocratica, tampone fosfato pH 6,5 e acetonitrile (65:35) come eluenti. Il rilevamento viene effettuato con UV a 230 nm. Le curve corrispondenti sono mostrate nelle figure 4 (rivestito G) e 5 (rivestito H).

I risultati ottenuti in ambiente SIF soddisfano le seguenti caratteristiche:

<40% в течение 30 минут

20-60% entro 2 ore

>75% entro 6 ore

Due serie di compresse vengono preparate mediante un processo che comprende la pressatura semisecca, la macinazione, la miscelazione e la pressatura.

a) Composizione della compressa

Serie I: tavoletta monolitica, diametro 6 mm. Contiene il 33,0% di HPMC K15M P

Serie J: tavoletta monolitica, diametro 9 mm. Contiene il 13,2% di HPMC K15M P

b) Modalità di attuazione

Tamsulosina cloridrato viene agitata (15 minuti), macinata (15 secondi) e nuovamente miscelata (5 minuti) con lattosio anidro in un rapporto di 1:9 (10% di sostanza attiva). La miscela risultante viene quindi miscelata con il resto del lattosio, ipromelosio e magnesio stearato al 25% (10 min), compressa in un Chilsonator (Fitz-Patrick) e miscelata in un Fitz-Mill (Fitz-Patrick), aggiungendo infine il resto di magnesio stearato (75%) e poi agitato (15 min). La pressatura viene eseguita in una pressa Korsch EKO a velocità e pressione standard.

c) Caratteristiche delle compresse risultanti

Serie	Massa (mg)	Durezza (H)	Altezza (mm)	Diametro (mm)	Fattore di lubrificazione
io	103,3	31	3,42	6,0	98,4
J	251,6	42	3,71	9,0	100

Prendi tre serie di compresse, che differiscono per la concentrazione del principio attivo, la geometria della compressa e il peso totale.

a) Composizione della compressa

b) Modalità di attuazione

La tamsulosina schiacciata viene gradualmente miscelata con lattosio anidro. La premiscela risultante viene miscelata con il resto del lattosio e dell'ipromelosio, quindi con lo stearato di magnesio, ottenendo in tutti i casi una sufficiente omogeneità. La pressatura viene eseguita in una pressa Korsch EKO a velocità e pressione standard.

c) Caratteristiche delle compresse risultanti

Procurati una serie di compresse monolitiche per verificare le caratteristiche di dissoluzione.

a) Composizione della compressa

L'aumento della produzione della serie N viene effettuato utilizzando un farmaco frantumato e un minor numero di fasi di miscelazione. Ottieni 40.000 unità.

b) Modalità di attuazione

La tamsulosina cloridrato macinata viene miscelata (Bohle LM40; 15 min) con ipromelosa. La premiscela risultante viene quindi miscelata con lattosio e fosfato bicalcico (Bohle LM40; 15 minuti). Setacciare miscele secche e riempitivi fino a ottenere un composto omogeneo. Il magnesio stearato viene quindi setacciato, aggiunto alla miscela e miscelato due volte (Bohle LM40; 5 e 15 minuti).

Le miscele risultanti vengono quindi pressate. La pressatura avviene in una pressa rotativa equipaggiata con una Korsch XL100 ad alte velocità e con prepressatura e pressione standard.

Le caratteristiche delle compresse sono presentate di seguito:

c) Caratteristiche delle compresse risultanti

d) Rivestimento

Le compresse risultanti vengono quindi rivestite con un polimero enterico (Acryl-Eze® fornito da Colorcon).

d) Prove di scioglimento

I test di dissoluzione sono stati eseguiti utilizzando un'apparecchiatura USP 2 standard, velocità della paletta 100 rpm, in 500 ml di mezzi SGF, SIF, FaSSIF e FeSSIF. La quantità di farmaco rilasciato viene determinata mediante HPLC utilizzando un sistema HPLC Agilent 1100. Il test viene eseguito utilizzando una colonna di guardia e una colonna analitica C18, eluizione isocratica, tampone fosfato pH 6,5 e acetonitrile (65:35) come eluenti. Il rilevamento viene effettuato con UV a 230 nm. Le curve corrispondenti sono mostrate in figura 6.

I risultati ottenuti in tutti gli ambienti soddisfano le seguenti caratteristiche:

<40% в течение 30 минут

20-60% entro 2 ore

>75% entro 6 ore

Gli esperti del ramo apprezzeranno prontamente che ulteriori cambiamenti e modifiche all'effettiva implementazione dei concetti e delle forme di realizzazione dell'invenzione descritta possono essere apportati o accertati mettendo in pratica l'invenzione senza discostarsi dallo spirito e dall'ambito dell'invenzione come definito nel seguito affermazioni.

1. Compressa farmaceutica comprendente una matrice di compresse con 0,1-10 mg di tamsulosina o un suo sale farmaceuticamente accettabile, idrossipropilmetilcellulosa in una quantità dal 10 al 90% in peso distribuita in essa, e opzionalmente avente un rivestimento enterico su detta matrice, dove detta tablet è una compressa a rilascio modificato e ha un profilo di dissoluzione in ciascuno dei mezzi SIF, FaSSIF e FeSSIF, corrispondente al rilascio di una compressa non superiore al 60% della tamsulosina specificata per 2 ore in un apparato USP 2 utilizzando 500 ml del mezzo specificato e una velocità della pala di 50-100 giri/min min.

2. Compressa farmaceutica secondo la rivendicazione 1, in cui detto profilo di dissoluzione è determinato ad una velocità della paletta di 100 rpm.

3. Compressa farmaceutica secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui il profilo di dissoluzione specificato corrisponde al rilascio di almeno il 20% in ciascuno dei mezzi specificati entro 2 ore.

4. Compressa farmaceutica secondo la rivendicazione 1, in cui detta compressa ha un profilo di dissoluzione tale che la quantità di tamsulosina rilasciata in 2 ore in FeSSIF sia almeno il 50% della quantità rilasciata in 2 ore in FaSSIF.

5. Compressa farmaceutica secondo la rivendicazione 1, in cui detta compressa ha un profilo di dissoluzione tale che detta compressa non rilasci più del 60% di detta tamsulosina in 2 ore in un'apparecchiatura USP 2 che utilizza 500 ml di mezzo SGF e una velocità della paletta di 100 giri al minuto .

6. Compressa farmaceutica secondo la rivendicazione 1, in cui detto profilo di dissoluzione comprende un rilascio di meno del 40% di tamsulosina in 30 minuti, 20-60% di tamsulosina in 2 ore e più del 75% di tamsulosina in 6 ore in un'apparecchiatura USP 2 che utilizza 500 ml di media SIF e velocità della paletta di 100 giri/min.

7. Compressa farmaceutica secondo la rivendicazione 1, in cui detto profilo di dissoluzione comprende un rilascio di meno del 40% di tamsulosina in 30 minuti, 20-60% di tamsulosina in 2 ore e più del 75% di tamsulosina in 6 ore in una macchina USP 2 che utilizza 500 ml di SGF medio e velocità della pala di 100 giri/min.

8. Compressa farmaceutica secondo la rivendicazione 1, in cui detta compressa è rivestita con enterico.

9. Compressa farmaceutica secondo la rivendicazione 1, in cui detta compressa non ha un rivestimento enterico.

10. Compressa farmaceutica secondo la rivendicazione 9, in cui detta compressa non è rivestita.

11. Compressa farmaceutica secondo la rivendicazione 1, in cui detta compressa contiene detta idrossipropilmetilcellulosa in una quantità compresa tra 25 e 40% in peso.

12. Compressa farmaceutica secondo la rivendicazione 11, in cui detta compressa contiene detta idrossipropilmetilcellulosa in una quantità compresa tra 30 e 35% in peso.

13. Compressa farmaceutica secondo la rivendicazione 1, in cui detta tamsulosina, o un suo sale farmaceuticamente accettabile, è presente in una quantità dallo 0,2 all'1,0%.

14. Compressa farmaceutica secondo la rivendicazione 13, in cui detta tamsulosina, o un suo sale farmaceuticamente accettabile, è presente in una quantità dallo 0,2 allo 0,8%.

15. Compressa farmaceutica secondo la rivendicazione 1, in cui detta tamsulosina, o un suo sale farmaceuticamente accettabile, è tamsulosina cloridrato e detta tamsulosina cloridrato è contenuta in una quantità di 0,4 mg +/- 0,04.

16. Compressa farmaceutica secondo la rivendicazione 1, che comprende inoltre almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile scelto dal gruppo costituito da un carboidrato e un diluente comprimibile.

17. Compressa farmaceutica secondo la rivendicazione 16, che comprende inoltre lattosio.

18. Compressa farmaceutica secondo la rivendicazione 16 che include fosfato di calcio.

19. Compressa farmaceutica secondo la rivendicazione 1 che include lattosio, HPMC, calcio fosfato e magnesio stearato.

20. Compressa farmaceutica secondo la rivendicazione 1, in cui detta compressa è una compressa a dose singola giornaliera.

21. Compressa farmaceutica monolitica contenente da 0,1 a 10 mg di tamsulosina o un suo sale farmaceuticamente accettabile, dal 10 al 90% in peso di idrossipropilmetilcellulosa e avente un peso totale da 10 a 300 mg.

22. Compressa monolitica secondo la rivendicazione 21, in cui detto peso totale della compressa è compreso tra 25 e 250 mg.

23. Compressa monolitica secondo la rivendicazione 22, in cui detto peso totale della compressa è compreso tra 80 e 100 mg.

24. Compressa monolitica secondo la rivendicazione 21, che include la specificata idrossipropilmetilcellulosa in una quantità del 25-40% in peso.

25. Compressa monolitica secondo la rivendicazione 24, che include la specificata idrossipropilmetilcellulosa in una quantità del 30-40% in peso.

26. Compressa monolitica secondo la rivendicazione 25, in cui detta compressa comprende detta idrossipropilmetilcellulosa in una quantità del 30-35% in peso.

27. Compressa monolitica secondo la rivendicazione 21, che comprende inoltre fosfato di calcio, lattosio, mannitolo o una loro combinazione.

28. Compressa monolitica secondo la rivendicazione 27, in cui detta compressa comprende fosfato di calcio bibasico anidro.

29. Compressa monolitica secondo la rivendicazione 21 che non presenta un rivestimento enterico.

30. Metodo per il trattamento dei sintomi dell'iperplasia prostatica benigna, che comprende la somministrazione ad un paziente che ne ha bisogno di una o più compresse secondo le rivendicazioni da 1 a 29.

31. Il metodo della rivendicazione 30, in cui dette una o più compresse sono contenute in un'unica capsula somministrata a detto paziente.

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Tamsulosina compresse a rilascio modificato

Endocrinologia

Codice in 1C

Descrizione

compresse a rilascio modificato 30 mg

Unità di stoccaggio dei residui

Gruppo farmacoterapeutico

agente ipoglicemizzante per somministrazione orale del gruppo sulfonilurea di seconda generazione.

Nome depositato

Diabetalong®

Denominazione internazionale non proprietaria

gliclazide

Forma di dosaggio

compresse a rilascio modificato

Composto

per 1 compressa:
Principio attivo: gliclazide - 30 mg;
Eccipienti: ipromellosa (methocel K 100 LV CR Premium) - 74 mg, biossido di silicio colloidale (aerosil) - 1 mg, stearato di calcio - 2 mg, talco - 6 mg, lattosio monoidrato (tabletosio 80) - 87 mg.

Codice ATX

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Agente ipoglicemizzante orale, un derivato della sulfonilurea di seconda generazione. Stimola la secrezione di insulina da parte del pancreas, abbassa i livelli di glucosio nel sangue, migliora l'azione secretoria dell'insulina del glucosio e aumenta la sensibilità dei tessuti periferici all'insulina. Dopo 2 anni di trattamento, la maggior parte dei pazienti non sviluppa dipendenza dal farmaco (persistono l'aumento del livello di insulina postprandiale e la secrezione di peptidi C). Riduce l'intervallo di tempo dal momento in cui si mangia all'inizio della secrezione di insulina. Ripristina il picco iniziale di secrezione di insulina in risposta all'assunzione di glucosio (a differenza di altri derivati ​​della sulfonilurea, che agiscono principalmente durante il secondo stadio di secrezione). Migliora anche la seconda fase della secrezione di insulina. Riduce il picco di iperglicemia dopo i pasti (riduce l'iperglicemia postprandiale). La gliclazide aumenta la sensibilità dei tessuti periferici all'insulina (cioè ha un pronunciato effetto extrapancreatico). Nel tessuto muscolare, l'effetto dell'insulina sull'assorbimento del glucosio, grazie alla migliore sensibilità all'insulina, è significativamente aumentato (fino a + 35%), poiché la gliclazide stimola l'attività della glicogeno sintetasi muscolare. Riduce la formazione di glucosio nel fegato, normalizzando i livelli di glucosio a digiuno. Oltre all'effetto sul metabolismo dei carboidrati, la gliclazide migliora la microcircolazione. Il farmaco riduce il rischio di trombosi dei piccoli vasi, interessando due meccanismi che possono essere coinvolti nello sviluppo di complicanze del diabete mellito: parziale inibizione dell'aggregazione e dell'adesione piastrinica e diminuzione della concentrazione di fattori attivatori piastrinici (beta-tromboglobulina, trombossano B2), nonché il ripristino dell'attività fibrinolitica dell'endotelio vascolare e l'aumento dell'attività dell'attivatore del plasminogeno tissutale. La gliclazide ha proprietà antiossidanti: riduce il livello di perossidi lipidici nel plasma, aumenta l'attività della superossido dismutasi eritrocitaria. Per le peculiarità della forma di dosaggio, l'assunzione giornaliera di una singola dose di Diabetalong® compresse da 30 mg fornisce un'efficace concentrazione terapeutica di gliclazide nel plasma sanguigno per 24 ore.

Farmacocinetica

Dopo somministrazione orale, la gliclazide viene completamente assorbita tratto gastrointestinale. Mangiare non influisce sull'assorbimento. La concentrazione del principio attivo nel plasma sanguigno aumenta gradualmente, raggiunge un massimo e raggiunge un plateau 6-12 ore dopo l'assunzione del farmaco. La variabilità individuale è relativamente bassa. La relazione tra la dose assunta e la concentrazione del farmaco nel plasma sanguigno è una dipendenza lineare dal tempo. La comunicazione con le proteine ​​plasmatiche è di circa il 95%. Metabolizzato nel fegato ed escreto principalmente dai reni. L'escrezione da parte dei reni viene effettuata principalmente sotto forma di metaboliti, meno dell'1% del farmaco viene escreto immodificato. Non ci sono metaboliti attivi nel plasma. L'emivita di eliminazione è di circa 16 ore (da 12 a 20 ore). Negli anziani non si osservano variazioni clinicamente significative dei parametri farmacocinetici.

Indicazioni per l'uso

Diabete mellito di tipo 2 in combinazione con terapia dietetica con insufficiente efficacia di dieta ed esercizio fisico.

Con attenzione

età anziana, alimentazione irregolare e/o squilibrata, gravi malattie del sistema cardiovascolare (tra cui IHD, aterosclerosi), ipotiroidismo, insufficienza surrenalica o ipofisaria, ipopituitarismo, insufficienza renale e/o epatica, terapia a lungo termine con glucocorticosteroidi (GCS), alcolismo, insufficienza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi.

Controindicazioni

Non c'è esperienza con l'uso di gliclazide durante la gravidanza.

Negli studi su animali da laboratorio non sono stati identificati effetti teratogeni della gliclazide.
Per ridurre il rischio di malformazioni congenite è necessario un controllo ottimale (terapia appropriata). diabete.
I farmaci ipoglicemizzanti orali non vengono utilizzati durante la gravidanza.
L'insulina è il farmaco di scelta per il trattamento del diabete mellito nelle donne in gravidanza.
Si raccomanda di sostituire l'assunzione di ipoglicemizzanti orali con la terapia insulinica sia in caso di gravidanza programmata sia se la gravidanza è avvenuta durante l'assunzione del farmaco.
Allattamento
Tenendo conto della mancanza di dati sull'assunzione di gliclazide in latte materno e il rischio di sviluppare ipoglicemia neonatale, l'allattamento al seno è controindicato durante la terapia farmacologica.

Applicazione durante la gravidanza

Non c'è esperienza con l'uso di gliclazide durante la gravidanza.
I dati sull'uso di altri derivati ​​della sulfonilurea durante la gravidanza sono limitati.

Dosaggio e somministrazione

Il farmaco è inteso solo per il trattamento degli adulti!
Diabetalong® 30 mg compresse a rilascio modificato vengono assunte per via orale una volta al giorno a colazione. Per i pazienti che non hanno ricevuto un trattamento in precedenza, la dose iniziale è di 30 mg (anche per le persone di età superiore ai 65 anni). Quindi la dose viene selezionata individualmente fino al raggiungimento dell'effetto terapeutico desiderato. La selezione della dose deve essere effettuata in base al livello di glucosio nel sangue dopo l'inizio del trattamento. Ogni successiva modifica della dose può essere effettuata dopo almeno un periodo di due settimane. La dose giornaliera del farmaco può variare da 30 mg (1 compressa) a 90-120 mg (3-4 compresse). La dose giornaliera non deve superare i 120 mg (4 compresse). Diabetalong® può sostituire le compresse di gliclazide a rilascio regolare (80 mg) a dosi da 1 a 4 compresse al giorno. Se dimentica una o più dosi del farmaco, non deve assumere una dose più alta nella dose successiva (il giorno successivo). Quando si sostituisce un altro farmaco ipoglicemizzante con Diabetalong® 30 mg compresse, non è richiesto alcun periodo di transizione. Devi prima completare la dose giornaliera di un altro farmaco e solo il giorno successivo iniziare a prendere questo farmaco. Se il paziente ha ricevuto in precedenza una terapia con farmaci sulfonilureici con un'emivita più lunga, è necessario un attento monitoraggio (controllo della glicemia) per 1-2 settimane per evitare l'ipoglicemia a causa degli effetti residui della terapia precedente. Le compresse di Diabetalong® possono essere utilizzate in combinazione con biguanidi, inibitori dell'alfa-glucosidasi o insulina.
Pazienti con insufficienza renale gravità da lieve a moderata, il farmaco è prescritto nelle stesse dosi dei pazienti con funzionalità renale normale. In caso di grave insufficienza renale, le compresse di Diabetalong® sono controindicate.
Pazienti a rischio di sviluppare ipoglicemia Nei pazienti a rischio di ipoglicemia (alimentazione insufficiente o squilibrata; disturbi endocrini gravi o scarsamente compensati - insufficienza ipofisaria e surrenalica, ipotiroidismo; sospensione dei corticosteroidi dopo la loro uso a lungo termine e/o assunzione di dosi elevate; gravi malattie del sistema cardiovascolare (gravi malattia ischemica cuore, grave aterosclerosi delle arterie carotidi, aterosclerosi diffusa) si consiglia di utilizzare la dose minima (30 mg) di Diabetalong®.

Effetto collaterale

Ipoglicemia (in violazione del regime di dosaggio e dieta inadeguata): male alla testa, aumento della fatica, fame, aumento della sudorazione, grave debolezza, palpitazioni, aritmia, aumento della pressione sanguigna, sonnolenza, insonnia, agitazione, aggressività, ansia, irritabilità, ridotta concentrazione, incapacità di concentrazione e rallentamento della reazione, depressione, menomazione visiva, afasia, tremore , paresi, disturbi sensoriali, vertigini, sensazione di impotenza, perdita di autocontrollo, delirio, convulsioni, respiro superficiale, bradicardia, perdita di coscienza, coma. Dall'apparato digerente: nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, costipazione (la gravità di questi sintomi diminuisce se assunti con il cibo); raramente - funzionalità epatica anormale (epatite, ittero colestatico - richiede l'interruzione del farmaco, aumento dell'attività delle transaminasi "epatiche", fosfatasi alcalina). Da parte degli organi ematopoietici: oppressione dell'emopoiesi del midollo osseo (anemia, trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia). Reazioni allergiche: prurito, orticaria, eruzione cutanea, incl. maculopapulare e bolloso), eritema. Altro: disabilità visiva. Effetti collaterali comuni dei derivati ​​della sulfonilurea: eritropenia, agranulocitosi, anemia emolitica, pancitopenia, vasculite allergica; insufficienza epatica pericolosa per la vita.

Overdose

Sintomi: ipoglicemia, alterazione della coscienza, coma ipoglicemico.
Trattamento: se il paziente è cosciente, portare lo zucchero all'interno.
Forse lo sviluppo di gravi condizioni ipoglicemiche, accompagnate da coma, convulsioni o altri disturbi neurologici. Quando compaiono tali sintomi, sono necessarie cure mediche di emergenza e ricovero immediato.
Se si sospetta o viene diagnosticato un coma ipoglicemico, al paziente vengono somministrati rapidamente 50 ml di una soluzione di destrosio (glucosio) al 40% per via endovenosa. Quindi, una soluzione di destrosio (glucosio) al 5% viene iniettata per via endovenosa per mantenere il livello richiesto di glucosio nel sangue.
Dopo il ripristino della coscienza, è necessario somministrare al paziente alimenti ricchi di carboidrati facilmente digeribili (al fine di evitare il ri-sviluppo dell'ipoglicemia).
Un attento monitoraggio dei livelli di glucosio nel sangue e l'osservazione del paziente devono essere effettuati per almeno 48 ore successive. Dopo questo periodo di tempo, a seconda delle condizioni del paziente, il medico curante decide se è necessario un ulteriore monitoraggio.
La dialisi è inefficace a causa del pronunciato legame della gliclazide con le proteine ​​plasmatiche.

Utilizzare con altri farmaci

Gliclazide potenzia l'effetto degli anticoagulanti (warfarin), può essere necessario un aggiustamento della dose dell'anticoagulante.
Il miconazolo (con somministrazione sistemica e quando si utilizza il gel sulla mucosa orale) potenzia l'effetto ipoglicemizzante del farmaco (l'ipoglicemia può svilupparsi fino al coma).
Il fenilbutazone (somministrazione sistemica) potenzia l'effetto ipoglicemizzante del farmaco (lo sposta dalla connessione con le proteine ​​plasmatiche e/o rallenta l'escrezione dall'organismo), sono necessari il controllo della glicemia e l'aggiustamento della dose di gliclazide, sia durante la somministrazione di fenilbutazone che dopo il suo ritiro.
I farmaci contenenti etanolo e etanolo aumentano l'ipoglicemia, inibendo le reazioni compensatorie e possono contribuire allo sviluppo del coma ipoglicemico.
Se assunto contemporaneamente ad altri farmaci ipoglicemizzanti (insulina, acarbosio, biguanidi), beta-bloccanti, fluconazolo, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (captopril, enalapril), bloccanti del recettore dell'istamina H2 (cimetidina), inibitori della monoamino ossidasi, sulfonamidi e non steroidei farmaci antinfiammatori (FANS) ) - aumento dell'effetto ipoglicemizzante e rischio di ipoglicemia.
Danazolo - effetto diabetogeno. È necessario controllare i livelli di glucosio nel sangue e regolare la dose di gliclazide, sia durante l'assunzione di danazolo che dopo la sua sospensione.
La clorpromazina a dosi elevate (più di 100 mg / die) aumenta la glicemia, riducendo la secrezione di insulina. È necessario controllare la glicemia e regolare la dose di gliclazide, sia durante l'assunzione di clorpromazina che dopo la sua sospensione.
GCS (uso sistemico, intra-articolare, esterno, rettale) aumenta la glicemia con il possibile sviluppo di chetoacidosi (diminuzione della tolleranza ai carboidrati). È necessario controllare la glicemia e aggiustare la dose di gliclazide, sia durante la somministrazione di GCS che dopo la loro sospensione.
Ritodrin, salbutamolo, terbutalina (somministrazione endovenosa) - aumentano i livelli di glucosio nel sangue. Si raccomanda di controllare la glicemia e, se necessario, trasferire il paziente alla terapia insulinica.

istruzioni speciali

Il trattamento con le compresse di Diabetalong® viene effettuato solo in combinazione con una dieta ipocalorica e povera di carboidrati. È necessario monitorare regolarmente il contenuto di glucosio nel sangue a stomaco vuoto e dopo i pasti, soprattutto nei primi giorni di trattamento con il farmaco.
Le compresse di Diabetalong® possono essere prescritte solo a pazienti che ricevono pasti regolari, che includono necessariamente la colazione e garantiscono un apporto sufficiente di carboidrati.
Quando si prescrive il farmaco, si deve tenere presente che a causa dell'assunzione di derivati ​​della sulfonilurea, l'ipoglicemia può svilupparsi e in alcuni casi in forma grave e prolungata, richiedendo il ricovero e la somministrazione di glucosio per diversi giorni. È più probabile che l'ipoglicemia si sviluppi con una dieta ipocalorica, dopo prolungata o vigorosa esercizio, dopo aver bevuto alcolici o durante l'assunzione contemporanea di più farmaci ipoglicemizzanti.
Al fine di evitare lo sviluppo di ipoglicemia, è necessaria un'attenta e individuale selezione delle dosi, oltre a fornire al paziente informazioni complete sul trattamento proposto.
In caso di sovraccarico fisico ed emotivo, con un cambiamento nella dieta, è necessario un aggiustamento della dose di Diabetalong® compresse.
Particolarmente sensibili all'azione dei farmaci ipoglicemizzanti: gli anziani; pazienti che non ricevono una dieta equilibrata, con uno stato generale di indebolimento; pazienti affetti da insufficienza ipofisi-surrene.
Beta-bloccanti, clonidina, reserpina, guanetidina possono mascherare le manifestazioni cliniche dell'ipoglicemia.
I pazienti devono essere avvertiti dell'aumento del rischio di ipoglicemia in caso di assunzione di etanolo, FANS, durante il digiuno.
Nel caso di assunzione di etanolo (alcol), è anche possibile sviluppare una sindrome simile al disulfiram (dolore addominale, nausea, vomito, mal di testa).
Interventi chirurgici e lesioni importanti, ustioni estese, malattie infettive con sindrome febbrile possono richiedere l'abolizione dei farmaci ipoglicemizzanti orali e la nomina della terapia insulinica.
È possibile lo sviluppo della farmacoresistenza secondaria (deve essere distinta da quella primaria, in cui il farmaco non dà l'effetto clinico atteso già al primo appuntamento).
Durante la terapia con Diabetalong® compresse, il paziente deve astenersi dal bere alcolici e/o farmaci e cibi contenenti etanolo.
Durante il trattamento con Diabetalong® compresse, il paziente deve determinare regolarmente i livelli di glucosio e di emoglobina glicosilata nel sangue, il contenuto di glucosio nelle urine.
Durante il periodo di trattamento è necessario prestare attenzione quando si guidano veicoli e si svolgono altre attività potenzialmente pericolose che richiedono una maggiore concentrazione di attenzione e velocità delle reazioni psicomotorie.

Modulo per il rilascio

Compresse

Modulo per il rilascio

Compresse a rilascio modificato da 30 mg.
10, 20 compresse in blister.
1, 2, 3, 6 blister da 10 compresse o 1, 3, 5, 6 blister da 20 compresse con le istruzioni per l'uso sono inseriti in confezioni di cartone.

Condizioni di archiviazione

In luogo protetto dalla luce, a temperatura non superiore a 25°C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Da consumarsi preferibilmente entro

3 anni. Non utilizzare il farmaco dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.

Di particolare interesse tra le forme di dosaggio prolungate sono le compresse.

Le compresse prolungate (sinonimi - compresse ad azione prolungata, compresse a rilascio prolungato) sono compresse la cui sostanza medicinale viene rilasciata lentamente e uniformemente o in più porzioni. Queste compresse consentono di fornire una concentrazione terapeuticamente efficace di farmaci nel corpo per un lungo periodo di tempo.

I principali vantaggi di queste forme di dosaggio sono:

• - la possibilità di ridurre la frequenza di ricezione;
• - la possibilità di ridurre la dose del corso;
• - la possibilità di eliminare l'effetto irritante dei farmaci sul tratto gastrointestinale;
• - la capacità di ridurre le manifestazioni dei principali effetti collaterali.

I seguenti requisiti sono imposti alle forme di dosaggio prolungate:

• - la concentrazione delle sostanze medicinali che vengono rilasciate dal farmaco non deve essere soggetta a fluttuazioni significative e deve essere ottimale nell'organismo per un certo periodo di tempo;
• - gli eccipienti introdotti nella forma farmaceutica devono essere completamente escreti dall'organismo o inattivati;
• - i metodi di prolungamento dovrebbero essere semplici ed economici nell'esecuzione e non dovrebbero avere un effetto negativo sul corpo.

Il più fisiologicamente indifferente è il metodo di prolungamento rallentando l'assorbimento delle sostanze medicinali. A seconda della via di somministrazione, le forme prolungate sono suddivise in forme di dosaggio ritardato e forme di dosaggio a deposito. Tenendo conto della cinetica del processo, le forme di dosaggio si distinguono con rilascio intermittente, rilascio continuo e ritardato. Forme di dosaggio depot (dal francese depot - magazzino, messo da parte. Sinonimi - forme di dosaggio depositate) - si tratta di forme di dosaggio prolungate per iniezioni e impianti, che assicurano la creazione di una scorta del farmaco nel corpo e il suo successivo lento rilascio.

Le forme di dosaggio del deposito cadono sempre nelle stesse ambiente in cui si accumulano, in contrasto con l'ambiente mutevole del tratto gastrointestinale. Il vantaggio è che possono essere somministrati a intervalli più lunghi (a volte fino a una settimana).

In queste forme di dosaggio, il rallentamento dell'assorbimento si ottiene solitamente utilizzando composti scarsamente solubili di sostanze medicinali (sali, esteri, composti complessi), modificazioni chimiche - ad esempio microcristallizzazione, immissione di sostanze medicinali in un mezzo viscoso (olio, cera, gelatina o mezzo sintetico), utilizzando sistemi di rilascio - microsfere, microcapsule, liposomi.

La moderna nomenclatura delle forme di dosaggio di deposito include:

Forme di iniezione: soluzione di olio, sospensione di deposito, sospensione di olio, sospensione microcristallina, sospensione di olio micronizzato, sospensioni di insulina, microcapsule per iniezione.

Forme di impianto - compresse di deposito, compresse sottocutanee, capsule sottocutanee (capsule di deposito), film intraoculari, sistemi terapeutici oftalmici e intrauterini. Per l'applicazione parenterale e le forme di dosaggio per inalazione si usa il termine "rilascio prolungato" o più in generale "rilascio modificato".

Le forme di dosaggio ritardate (dal latino retardo - rallentare, tardus - tranquillo, lento; sinonimi - ritardati, forme di dosaggio ritardate) sono forme di dosaggio prolungate che forniscono al corpo un apporto di una sostanza medicinale e il suo successivo lento rilascio. Queste forme di dosaggio sono utilizzate principalmente per via orale, ma a volte sono utilizzate per la somministrazione rettale.

Per ottenere forme di dosaggio di retard, vengono utilizzati metodi fisici e chimici.

I metodi fisici includono metodi di rivestimento per particelle cristalline, granuli, compresse, capsule; miscelare sostanze medicinali con sostanze che rallentano l'assorbimento, la biotrasformazione e l'escrezione; l'uso di basi insolubili (matrici), ecc.

Principale metodi chimici sono adsorbimento su scambiatori ionici e formazione di complessi. Le sostanze legate alla resina scambiatrice di ioni diventano insolubili e il loro rilascio dalle forme di dosaggio nel tubo digerente si basa esclusivamente sullo scambio ionico. La velocità di rilascio della sostanza medicinale varia a seconda del grado di macinazione dello scambiatore ionico e del numero delle sue catene ramificate.

A seconda della tecnologia di produzione, esistono due tipi principali di forme di dosaggio ritardate: serbatoio e matrice.

Le forme del tipo a serbatoio sono un nucleo contenente una sostanza farmaceutica e un involucro polimerico (membrana) che determina la velocità di rilascio. Il serbatoio può essere una singola forma di dosaggio (compressa, capsula) o una microforma medicinale, molte delle quali costituiscono la forma finale (pellet, microcapsule).

Le forme ritardate di tipo matrice contengono una matrice polimerica in cui è distribuita la sostanza medicinale e molto spesso assume la forma di una semplice compressa. Le forme di dosaggio ritardato includono granuli enterici, confetti ritardanti, confetti con rivestimento enterico, capsule retard e retard forte, capsule con rivestimento enterico, soluzione ritardante, soluzione ritardante rapida, sospensione ritardante, compresse a doppio strato, compresse enteriche, compresse con struttura, compresse multistrato, compresse retard, rapid retard, retard forte, retard mite e ultraretard, compresse rivestite multifase, compresse rivestite con film, ecc.

Tenendo conto della cinetica del processo, si distinguono forme di dosaggio a rilascio intermittente, a rilascio continuo e rilascio ritardato.

Le forme di dosaggio a rilascio intermittente (sinonimo di forme di dosaggio a rilascio intermittente) sono forme di dosaggio a rilascio prolungato che, quando somministrate all'organismo, rilasciano il farmaco in porzioni, sostanzialmente simili alle concentrazioni plasmatiche generate dalla somministrazione convenzionale ogni quattro ore. Forniscono un'azione ripetuta del farmaco.

In queste forme di dosaggio, una dose è separata dall'altra da uno strato barriera, che può essere filmato, pressato o rivestito. A seconda della sua composizione, una dose di una sostanza medicinale può essere rilasciata dopo un determinato tempo, indipendentemente dalla localizzazione del farmaco nel tratto gastrointestinale, o in un determinato momento nella sezione necessaria del tubo digerente.

Quindi, quando si utilizzano rivestimenti resistenti agli acidi, una parte della sostanza farmacologica può essere rilasciata nello stomaco e l'altra nell'intestino. Allo stesso tempo, il periodo di azione generale del farmaco può essere esteso in base al numero di dosi della sostanza farmacologica in esso contenuta, cioè al numero di strati della compressa. Le forme di dosaggio a rilascio periodico includono compresse a doppio strato e compresse multistrato.

Le forme di dosaggio a rilascio prolungato sono forme di dosaggio a rilascio prolungato che, una volta introdotte nell'organismo, rilasciano la dose iniziale del farmaco e le dosi rimanenti (di mantenimento) vengono rilasciate a una velocità costante corrispondente alla velocità di eliminazione e garantendo la costanza della concentrazione terapeutica desiderata. Le forme di dosaggio con un rilascio continuo e uniformemente prolungato forniscono un effetto di mantenimento del farmaco. Sono più efficaci delle forme a rilascio intermittente, poiché forniscono una concentrazione costante della sostanza farmacologica nel corpo a livello terapeutico senza estremi pronunciati e non sovraccaricano il corpo con concentrazioni eccessivamente elevate.

Le forme di dosaggio a rilascio prolungato includono compresse con cornice, compresse e capsule microformate e altre.

Le forme di dosaggio a rilascio ritardato sono forme di dosaggio prolungate, una volta introdotte nel corpo, il rilascio della sostanza farmacologica inizia più tardi e dura più a lungo rispetto alla normale forma di dosaggio. Forniscono un inizio ritardato dell'azione del farmaco. Le sospensioni di ultralong, ultralente con insulina possono servire da esempio di queste forme.

La nomenclatura delle compresse prolungate comprende le seguenti compresse:

• - impiantabile o di deposito;
• - compresse ritardate;
• - portafoto;
• - multistrato (ripetizioni);
• - multifase;
• - pastiglie con scambiatori di ioni;
• - compresse "forate";
• - compresse costruite sul principio dell'equilibrio idrodinamico,
• - targhe dell'azione prolungata con una copertura;
• - compresse, granuli e confetti, la cui azione è determinata dalla matrice o riempitivo; compresse impiantabili a rilascio controllato di una sostanza medicinale, ecc.

Le compresse impiantabili (sin. - impiantabili, compresse di deposito, compresse per impianto) sono compresse sterili per triturazione con rilascio prolungato di sostanze medicinali altamente purificate per iniezione sottocutanea. Ha la forma di un disco o cilindro molto piccolo. Queste compresse sono realizzate senza riempitivi. Questa forma di dosaggio è molto comune per la somministrazione di ormoni steroidei. Il termine "pellet" è usato anche nella letteratura straniera. Esempi sono Disulfiram, Doltard, Esperal.

Le compresse di Retard sono compresse orali con rilascio prolungato (principalmente intermittente) di sostanze medicinali. Di solito sono microgranuli di una sostanza medicinale circondati da una matrice di biopolimero (base). Si dissolvono a strati, liberando la porzione successiva della sostanza medicinale.Si ottengono pressando microcapsule con nucleo solido su macchine per compresse. Come eccipienti vengono utilizzati grassi molli, che sono in grado di prevenire la distruzione del guscio della microcapsula durante il processo di pressatura.

Esistono anche compresse ritardanti con altri meccanismi di rilascio: rilascio ritardato, continuo e uniformemente prolungato. Le varietà di compresse ritardate sono compresse "duplex", compresse strutturali. Questi includono potassio-normin, Ketonal, Kordaflex, Tramal Pretard.

Repetabs sono compresse multirivestite che forniscono un'azione ripetuta della sostanza farmaceutica. Sono costituiti da uno strato esterno con un farmaco progettato per essere rilasciato rapidamente, un guscio interno con permeabilità limitata e un nucleo che contiene un'altra dose del farmaco.

Le compresse multistrato (a strati) consentono di combinare sostanze medicinali incompatibili in termini di proprietà fisico-chimiche, prolungare l'azione delle sostanze medicinali e regolare la sequenza di assorbimento delle sostanze medicinali a determinati intervalli. La popolarità dei tablet multistrato sta aumentando man mano che le apparecchiature migliorano e si acquisisce esperienza nella loro preparazione e utilizzo.

Le compresse con struttura (sin. Durulas, compresse di durules, compresse di matrice, compresse porose, compresse scheletriche, compresse con una struttura insolubile) sono compresse con un rilascio continuo e uniformemente esteso e un'azione di supporto di sostanze medicinali

Per ottenerli si utilizzano eccipienti che formano una struttura a rete (matrice) in cui è inclusa la sostanza medicinale. Tale compressa ricorda una spugna, i cui pori sono riempiti con una sostanza solubile (una miscela di una sostanza medicinale con un riempitivo solubile - zucchero, lattosio, ossido di polietilene, ecc.).

Queste compresse non si disintegrano nel tratto gastrointestinale. A seconda della natura della matrice, possono gonfiarsi e dissolversi lentamente o mantenere la loro forma geometrica durante l'intero periodo di permanenza nel corpo ed essere escreti come una massa porosa, i cui pori sono riempiti di liquido. Pertanto, la sostanza farmacologica viene rilasciata mediante lavaggio.

Le forme di dosaggio possono essere multistrato. È importante che la sostanza medicinale si trovi principalmente nello strato intermedio. La sua dissoluzione inizia dalla superficie laterale della compressa, mentre dalle superfici superiore e inferiore si diffondono solo sostanze ausiliarie dallo strato intermedio attraverso i capillari formati negli strati esterni. Allo stato attuale, la tecnologia per ottenere compresse con telaio utilizzando sistemi dispersi solidi (Kinidin durules) è promettente.

La velocità di rilascio della sostanza farmacologica è determinata da fattori quali la natura degli eccipienti e la solubilità delle sostanze farmacologiche, il rapporto tra farmaci e sostanze che formano matrice, la porosità della compressa e il metodo di preparazione. Le sostanze ausiliarie per la formazione di matrici si dividono in idrofile, idrofobiche, inerti e inorganiche.

Matrici idrofile - da polimeri di rigonfiamento (idrocolloidi): idrossipropilC, idrossipropilmetilC, idrossietilmetilC, metilmetacrilato, ecc.

Matrici idrofobiche - (lipidiche) - da cere naturali o da mono, di - e trigliceridi sintetici, oli vegetali idrogenati, alcoli grassi superiori, ecc.

Le matrici inerti sono costituite da polimeri insolubili: etilC, polietilene, polimetilmetacrilato, ecc. Per creare canali nello strato polimerico insolubile in acqua, vengono aggiunte sostanze idrosolubili (PEG, PVP, lattosio, pectina, ecc.). Risciacquando dal telaio della compressa, creano le condizioni per il rilascio graduale delle molecole di farmaco.

Per ottenere matrici inorganiche si utilizzano sostanze insolubili non tossiche: Ca2HPO4, CaSO4, BaSO4, aerosil, ecc.

Le Speystab sono compresse con una sostanza medicinale inclusa in una matrice grassa solida che non si disintegra, ma si disperde lentamente dalla superficie.

I Lontabs sono compresse a rilascio prolungato di sostanze medicinali. Il nucleo di queste compresse è una miscela di sostanza medicinale con cere ad alto peso molecolare. Nel tratto gastrointestinale, non si disintegrano, ma si dissolvono lentamente dalla superficie.

Uno dei metodi moderni per prolungare l'azione delle compresse è rivestirle con rivestimenti, in particolare con rivestimenti Aqua Polish. Questi rivestimenti forniscono un rilascio prolungato della sostanza. Hanno proprietà alcaline, grazie alle quali la compressa è in grado di passare attraverso l'ambiente acido dello stomaco in uno stato invariato. La solubilizzazione del rivestimento e il rilascio delle sostanze attive avviene nell'intestino. Il tempo di rilascio della sostanza può essere controllato regolando la viscosità del rivestimento. È inoltre possibile impostare il tempo di rilascio delle varie sostanze nei preparati combinati.

Esempi di composizioni di questi rivestimenti:

• - Acqua polacco,
• - Acido metacrilico/acetato di etile
• - Carbossimetilcellulosa di sodio
• - Talco
• - Diossido di titanio.

In un'altra forma di realizzazione, il rivestimento sostituisce la carbossimetilcellulosa sodica con polietilenglicole.

Di grande interesse sono le compresse, la cui azione prolungata è determinata dalla matrice o dal riempitivo. Il rilascio prolungato del farmaco da tali compresse si ottiene utilizzando una tecnica di stampaggio ad iniezione in cui il farmaco è incorporato in una matrice, ad esempio utilizzando plastica dipendente da cationi o anioni come matrice.

La dose iniziale è in resina epossidica termoplastica solubile in succo gastrico e la dose ritardata è in copolimero insolubile in succo gastrico. Nel caso di utilizzo di una matrice inerte e insolubile (ad esempio polietilene), il farmaco viene rilasciato da essa per diffusione. Vengono utilizzati copolimeri biodegradabili: cera, resine a scambio ionico; La preparazione della matrice originale è un sistema costituito da un materiale compatto che non viene assorbito dal corpo, in cui sono presenti cavità collegate alla superficie da canali. Il diametro dei canali è almeno due volte inferiore al diametro della molecola polimerica in cui si trova il principio attivo.

Compresse con scambiatori di ioni: è possibile prolungare l'azione di una sostanza medicinale aumentando la sua molecola a causa della precipitazione su una resina a scambio ionico. Le sostanze legate alla resina scambiatrice di ioni diventano insolubili e il rilascio del farmaco nel tratto digestivo si basa esclusivamente sullo scambio ionico.

La velocità di rilascio della sostanza farmaceutica varia a seconda del grado di macinazione dello scambiatore di ioni (sono più spesso utilizzati grani di dimensioni 300-400 micron), nonché dal numero delle sue catene ramificate. Sostanze che danno una reazione acida (anionica), ad esempio derivati ​​dell'acido barbiturico, si legano a scambiatori anionici e in compresse con alcaloidi (efedrina cloridrato, atropina solfato, reserpina, ecc.), scambiatori cationici (sostanze con reazione alcalina) sono utilizzati. Le compresse con scambiatori di ioni mantengono il livello di azione della sostanza medicinale per 12 ore.

Alcune aziende straniere stanno attualmente sviluppando le cosiddette compresse "forate" ad azione prolungata. Tali compresse sono formate con uno o due piani sulla sua superficie e contengono un ingrediente solubile in acqua. La "perforazione" dei piani nelle compresse crea un'interfaccia aggiuntiva tra le compresse e il mezzo. Questo a sua volta porta a una velocità di rilascio costante del farmaco, poiché quando il principio attivo si dissolve, la velocità di rilascio diminuisce in proporzione alla diminuzione della superficie della compressa. La creazione di tali fori e il loro aumento mentre la compressa si dissolve compensa la diminuzione dell'area della compressa mentre si dissolve e mantiene costante il tasso di dissoluzione. Tale compressa è rivestita con una sostanza che non si dissolve in acqua, ma la attraversa.

Man mano che le compresse si muovono lungo il tratto gastrointestinale, l'assorbimento della sostanza farmacologica diminuisce, pertanto, al fine di ottenere una velocità di ingresso costante della sostanza nell'organismo per i farmaci che subiscono il riassorbimento in tutto il tratto gastrointestinale, la velocità di rilascio della sostanza la sostanza farmacologica deve essere aumentata. Ciò può essere ottenuto variando la profondità e il diametro delle compresse "forate", nonché modificando la loro forma.

Sono state create compresse ad azione prolungata basate sul principio dell'equilibrio idrodinamico, la cui azione si manifesta nello stomaco. Queste compresse sono bilanciate idrodinamicamente in modo che siano galleggianti nel succo gastrico e mantengano questa proprietà fino a quando il farmaco non viene completamente rilasciato da esse. Ad esempio, all'estero producono pillole che abbassano l'acidità del succo gastrico. Queste compresse sono a due strati e bilanciate idrodinamicamente in modo tale che al contatto con il succo gastrico, il secondo strato acquisisca e mantenga una tale densità alla quale galleggia nel succo gastrico e vi rimane fino al completo rilascio di tutti i composti antiacidi dalla tavoletta.

Uno dei metodi principali per ottenere supporti di matrice per compresse è la compressione. Allo stesso tempo, una varietà di materiali viene utilizzata come materiali di matrice. materiali polimerici, nel tempo, decomponendosi nel corpo in monomeri, cioè quasi completamente decomponendosi.

Pertanto, attualmente, nel nostro paese e all'estero, vengono sviluppati e prodotti vari tipi di forme di dosaggio solide ad azione prolungata da compresse, granuli, confetti, spansule più semplici a compresse impiantabili più complesse, compresse del sistema "Oros", sistemi terapeutici con autoregolamentazione. Allo stesso tempo, va notato che lo sviluppo di forme di dosaggio a rilascio prolungato è associato all'uso diffuso di nuovi eccipienti, compresi i composti polimerici.

Tabella 9

Caratteristiche delle compresse in base alla natura del rilascio del principio attivo

Forma di dosaggio	Caratteristica	Durata dell'azione, h
Compresse a rilascio prolungato - retard (SR/ER)	Tipo di matrice (base e microgranuli che si dissolvono strato per strato, rilasciando la porzione successiva della sostanza medicinale)
Compresse a ritardo rapido (SL).	Sistema a matrice di microsfere a rilascio a 2 fasi
Compresse a rilascio controllato (CC)	Sistemi a due strati con uno strato esterno di idrogel e un nucleo interno
Compresse a rilascio controllato (XL)	Sistema a matrice e microcapsule con guscio solubile che ne controlla il rilascio (pellets)
Compresse a rilascio ritardato controllato (TIMERx)	Un sistema basato su una matrice idrofila gelificante che rilascia una sostanza medicinale attraverso un periodo di latenza
Sistemi terapeutici gastrointerstiziali (gastrointestinali) (GITS)	Sistema ad azione osmotica a rilascio controllato
Compresse a rilascio modificato - Sustained Action (SA), Long Acting (LA)	Matrice a microparticelle distribuite (in cui il principio attivo è distribuito uniformemente nel volume della matrice idrofila, che ne garantisce il rilascio lento e quasi lineare, e quindi l'effetto uniforme del farmaco nell'arco della giornata).

___________________________________________________

Nota: Le compresse ad azione prolungata richiedono una manipolazione speciale. Non possono essere frantumati, disciolti o assorbiti nel cavo orale. Questi medicinali devono essere ingeriti immediatamente con acqua. È vietato dividere una compressa per ridurre il dosaggio, a meno che le istruzioni non indichino che è possibile farlo.

Esercizio: Scrivi compresse "Metindol retard", confezione. 50 pezzi; 1 scheda. contiene indometacina 75 mg.

Rp.: Indometacini 0,075

Datales dosi N. 50 nei tabuleti ritardati

Signa: Dentro, 1 tab. 1 volta al giorno (sera)
entro 5-7 giorni

Esercizio: Scrivi 40 compresse di "Adalat SL" a ritardo rapido contenenti 20 mg di nifedipina (5 mg di nifedipina in una forma a rilascio rapido e 15 mg di nifedipina in una forma a rilascio lento); assegnare 1 scheda. 2 volte al giorno

Rp.: Nifedipini 0,02

Da tales dosi N. 40 in tabulettisrapid-retard

Segna: 1 scheda. 2 volte al giorno dopo i pasti, senza masticare e bere molti liquidi

Esercizio: Scrivi 20 capsule * diltiazem ritardato a 0,12

Rp.: Diltiazemia 0,12

Datales dosi N. 20 nel ritardo della capsula

Signa: 1 capsula al giorno

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Nota: Capsule o altre forme orali a lunga durata d'azione ( ritardare) sono prescritti in modo simile alle compresse a rilascio prolungato.

2.5. DRAGEE

Confetto(fr., non-cl., usato al singolare confetto o nella forma plurale confetti) è una forma di dosaggio solida ottenuta mediante applicazione strato per strato di principi attivi su microparticelle di veicoli inerti utilizzando sciroppi di zucchero (standard industriale OST 91500.05.001-00; pr. Ministero della Salute della Federazione Russa del 27 luglio 2016 n. 538n).

Prescrizione abbreviata. I confetti sono prescritti in un solo modo: in primo luogo dopo Rp. scrivere Confetto.

Prescrizione di confetti secondo INN

Esercizio: Scrivi una pillola di clorpromazina (clorpromazina). RD - 0,025. N = 30.

Rp.: Confetto Aminazini 0,025

Dosi di datiN. trenta.

Signa: 1 compressa 3 volte al giorno

Prescrizione di pillole per nome commerciale(nei casi elencati al punto 1.3.4). La prescrizione inizia con il nome della forma di dosaggio ( confetti-pl. h. ) , quindi indicare il nome commerciale del confetto tra virgolette con una lettera maiuscola. n. e il loro numero. La dose di tali confetti non è indicata.

Esercizio: Scrivi il confetto Revit (retinolo + tiamina cloridrato + riboflavina + vitamina C), confezione da 100 pz.

Rp.: Confetti« Revitum» N. 100

Signa: 1 compressa 2 volte al giorno

15 minuti dopo aver mangiato

2.6. SUPPOSTE (SUPPOSITORI)

Supposta(im. p. unità h. - supposta; in; v. unità p ore - supposta; v. n.pl. ore - supposta) - una forma farmaceutica solida a temperatura ambiente contenente una o più sostanze attive disciolte o disperse in un'opportuna base, destinata alla somministrazione nelle cavità corporee e alla fusione (dissolvenza, disintegrazione) a temperatura corporea (OFS.1.4.1.0013.15 GF XIII).

supposte- forma di dosaggio solida, costituita da una base e sostanze medicinali, che si sciolgono (si dissolvono, si disintegrano) a temperatura corporea (standard industriale OST 91500.05.001-00; pr. Ministero della Salute della Federazione Russa del 01.11. 2001 n. 388).

supposte- una forma di dosaggio solida destinata all'introduzione nella cavità corporea e alla fusione (dissoluzione, disintegrazione) a temperatura corporea (pr. Ministero della Salute della Federazione Russa del 27 luglio 2016 N 538n).

Al posto dell'art. GF XI

Le compresse sono forme di dosaggio solide, più comunemente ottenute per compressione di polveri o granuli contenenti uno o più principi attivi con o senza aggiunta di eccipienti.

Le compresse sono generalmente cilindri rotondi diritti con una superficie superiore e inferiore piatta o biconvessa, bordi solidi. Le compresse possono anche avere una forma diversa, ad esempio ovale, poligonale, ecc. Potrebbe esserci uno smusso.

La presenza del guscio, la velocità e la natura del rilascio del principio attivo, il metodo di preparazione, il metodo di utilizzo delle compresse e la via di somministrazione determinano la suddivisione della classificazione delle compresse in gruppi.

Distinguere tra compresse non rivestite (compresse) e compresse rivestite.

Compresse rivestite

Compresse rivestite - compresse rivestite con uno o più strati di una miscela di varie sostanze, destinate alla somministrazione orale. A seconda della composizione e del metodo di applicazione, si distinguono i rivestimenti patinati, a film e pressati.

Se il guscio è un sottile rivestimento polimerico che pesa fino al 10%, viene utilizzato il termine "compresse rivestite con film".

In base alla velocità e alla natura del rilascio, i tablet si distinguono per il rilascio regolare e modificato.

Il guscio può essere protettivo o garantire la distruzione della compressa in una determinata parte del tratto gastrointestinale, oppure regolare il tempo di rilascio dei principi attivi.

Compresse enteriche

Compresse enteriche - compresse resistenti all'azione del succo gastrico e che rilasciano il principio attivo (sostanze) nel succo intestinale. Ottenuto rivestendo le compresse con un rivestimento enterico (in tal caso le compresse sono dette "rivestite enteriche") o premendo granuli o particelle precedentemente rivestite con un rivestimento resistente al succo gastrico.

Compresse a rilascio modificato - compresse, rivestite e non, contenenti speciali eccipienti e/o ottenuti mediante apposita tecnologia, che consentono di controllare la velocità e/o il tempo e/o il luogo di rilascio del principio attivo.

Il rilascio modificato (non standard) può essere ritardato continuo, intermittente (pulsante), ritardato e accelerato.

Compresse a rilascio prolungato - compresse, rivestite o non rivestite, contenenti speciali eccipienti o ottenute con apposita tecnologia, che consente un lento rilascio continuo di principi attivi. Il rilascio prolungato può essere ottenuto utilizzando:

– rivestimento speciale delle compresse;

– tecnologie per la creazione di compresse multistrato;

– tecnologie per la creazione di tablet con un framework insolubile;

- altri metodi di immobilizzazione di principi attivi su supporto inerte.

Compresse a rilascio pulsante - Compresse a rilascio periodico del principio attivo. Nel nome della forma di dosaggio viene utilizzato il termine "compresse a rilascio pulsante".

Compresse a rilascio rapido - compresse contenenti eccipienti speciali e/o ottenute mediante una tecnologia speciale, che consente un aumento della velocità di rilascio del principio attivo.

A titolo di applicazione Condividere:

- pillole da deglutire intere;

- compresse masticabili;

- compresse utilizzate dopo la preparazione preliminare di forme di dosaggio liquide a base di esse. In questo caso si tratta di compresse solubili, dispersibili, effervescenti;

- compresse per uso nel cavo orale (compresse sublinguali (sublinguali), buccali (transbuccali), per il riassorbimento);

- compresse dispersibili nel cavo orale;

- compresse vaginali.

Compresse masticabili

Compresse masticabili - compresse non rivestite che devono essere masticate.

Compresse solubili

Compresse solubili - compresse non rivestite o rivestite con film, che vengono sciolte in un solvente adatto prima dell'uso; la soluzione risultante può essere leggermente opalescente.

Compresse effervescenti

Compresse effervescenti - compresse non rivestite contenenti sostanze acide e basiche (carbonati o bicarbonati) che reagiscono rapidamente in acqua con liberazione di anidride carbonica; sono destinati ad essere disciolti o dispersi in acqua immediatamente prima dell'uso.

Compresse dispersibili

Compresse dispersibili - compresse non rivestite o rivestite con film, disperdibili in un solvente appropriato prima dell'uso per formare una sospensione.

Sono inoltre disponibili compresse per la preparazione di soluzioni, sospensioni e paste per uso parenterale/topico/esterno.

Compresse per l'uso nella cavità bocca

Compresse per l'uso nella cavità bocca - compresse generalmente non rivestite ottenute con una tecnologia speciale al fine di rilasciare il principio o le sostanze attive nel cavo orale e svolgere un'azione locale o sistemica (compresse sublinguali, buccali, succhiabili).

Compresse sublinguali

Compresse sublinguali(sublinguale) - compresse poste sotto la lingua per ottenere un effetto sistemico.

Compresse buccali

Compresse buccali(buccale) - compresse poste nella tasca della guancia per ottenere un effetto sistemico.

losanghe- Compresse poste nel cavo orale per il successivo riassorbimento, solitamente per azione locale. La composizione delle compresse prevede un lento rilascio di principi attivi.

Compresse dispersibili per via orale - Compresse che vengono poste in bocca, dove si disperdono rapidamente prima di essere ingerite.

Compresse vaginali

Compresse vaginali - compresse non rivestite o rivestite con film destinate all'uso vaginale, solitamente per azione locale.

CARATTERISTICHE TECNOLOGICHE

Il metodo di produzione delle compresse più comune è il metodo di compressione (compressione diretta o granulazione a umido oa secco), meno comunemente lo stampaggio e la liofilizzazione. Le compresse stampate vengono prodotte a bassa pressione da una massa di polvere inumidita strofinandola in stampi speciali o modellando una massa fusa. Le compresse liofilizzate (fare riferimento alla forma di dosaggio "liofilizzato") sono prodotte dalla liofilizzazione di liquidi o gel contenenti principi attivi. Le compresse ottenute con il metodo della liofilizzazione si dissolvono rapidamente quando vengono poste nel cavo orale, oppure vengono sciolte in acqua prima dell'uso.

A seconda della tecnologia di produzione, del metodo di utilizzo delle compresse, delle proprietà fisico-chimiche dei principi attivi, del loro dosaggio, della velocità e della natura del rilascio, vengono utilizzati vari eccipienti in base al loro scopo.

I diluenti vengono utilizzati per fornire la massa necessaria della compressa, se la composizione include una piccola quantità del principio attivo (o delle sostanze). Questo gruppo comprende glucosio (destrosio), amido, calcio idrogeno fosfato, carbonato di calcio, lattosio monoidrato, carbonato di magnesio, sorbitolo (sorbitolo), cellulosa microcristallina, mannitolo (mannitolo), ecc.

I disintegratori (disintegranti) sono inclusi nella composizione delle compresse per garantirne la disintegrazione. Questi includono disintegranti del rigonfiamento: povidone reticolato, acido alginico e suoi sali di sodio e potassio, amido (anche modificato chimicamente), metilcellulosa, carbossimetilcellulosa sodica (carmellosa sodica), croscarmellosa, crospovidone, maltosio, cellulosa microcristallina; lieviti in polvere gassosi: acidi organici solidi in combinazione con carbonati o idrocarbonati e agenti bagnanti - tensioattivi.

I leganti vengono aggiunti per garantire la resistenza dei granuli e delle compresse. A tale scopo vengono utilizzati pasta di amido, gelatina, saccarosio, alginato di sodio, gel di acido alginico, gomme naturali, macrogol, derivati ​​della cellulosa, povidone, povidone-vinilacetato (copovidone), ecc.

Le sostanze che favoriscono lo scorrimento impediscono l'adesione alla pressa, hanno un effetto lubrificante, migliorano la fluidità delle miscele di compresse. Questi includono amido, talco, aerosil (biossido di silicio colloidale), caolino, latte scremato in polvere, macrogol, polisorbato, acido stearico e suoi sali di calcio e magnesio, polisorbato-80, sodio lauril solfato, ecc. Rallentano il tasso di disintegrazione delle compresse e dissoluzione dei principi attivi, pertanto non è consigliabile superare il contenuto di polisorbato-80, acido stearico, calcio e magnesio stearato di oltre l'1%, talco - del 3%, aerosil - del 10% del peso della compressa.

La composizione delle compresse masticabili come eccipienti di solito include mannitolo (mannitolo), sorbitolo (sorbitolo), saccarosio, ecc.

Vari eccipienti possono essere utilizzati per applicare gusci, suddivisi condizionatamente nei seguenti gruppi: sostanze adesive che garantiscono l'adesione dei materiali di rivestimento del guscio al nucleo della compressa - sciroppo di zucchero, ossido di magnesio; sostanze che creano scheletri: saccarosio, talco, carbonato basico di magnesio (idrossicarbonato di magnesio), etilcellulosa; plastificanti, che conferiscono ai rivestimenti le proprietà di plasticità - oli vegetali, metilcellulosa, carbossimetilcellulosa (carmellosa), polisorbato, ecc.; sostanze che conferiscono proprietà di resistenza all'umidità ai rivestimenti: aerosil (biossido di silicio colloidale), gommalacca, resine poliacriliche, ecc.; coloranti e correttivi del gusto e dell'olfatto.

Agenti aromatizzanti, aromi e coloranti vengono utilizzati per migliorare aspetto esteriore compresse e dando loro il gusto e l'odore necessari, etichettando la dose e identificando il farmaco.

Quando si applica il guscio per estensione, gomma arabica (gomma di cacia), gelatina, sciroppo di zucchero, carbonato di magnesio di base (idrossicarbonato di magnesio), amido, metilcellulosa, farina di frumento, stearato di calcio, carbonato di calcio, alginato di sodio, talco, ossido di magnesio, ecc. sono utilizzati.

La composizione dei gusci del film comprende sostanze come idrossipropilmetilcellulosa (ipromellosa), idrossipropilcellulosa (iprolosa), carbossimetilcellulosa (carmellosa), acetilftalilcellulosa (cellacefato), metilcellulosa, etilcellulosa, carbossimetilcellulosa sodica (carmellosa sodica), copolimeri dell'acido metacrilico e suoi esteri, macrogol , povidone , gelatina, ecc.

Per ottenere rivestimenti pressati si utilizzano saccarosio, lattosio, amido, farina di frumento, acido stearico, ecc.

La tecnologia di produzione dei tablet dovrebbe fornire la necessaria resistenza all'abrasione e resistenza meccanica del tablet.

Nella produzione, confezionamento e conservazione delle compresse, devono essere prese misure per garantire la necessaria purezza microbiologica in conformità con i requisiti.

Prove

Descrizione

La valutazione dell'aspetto delle compresse viene effettuata se osservate ad occhio nudo da 20 compresse.

Fornire una descrizione della forma e del colore delle compresse. La superficie della compressa deve essere liscia, uniforme, salvo diversa giustificazione. Sulla superficie della tavoletta possono essere applicati tratti, segni di divisione, iscrizioni e altre designazioni. Per le compresse con un diametro di 9 mm o più, si raccomanda la presenza di un rischio.

Uniformità di massa

La determinazione è effettuata in conformità con i requisiti. Se viene fornito un test di uniformità, non è richiesto il controllo dell'uniformità di massa.

Resistenza all'abrasione

La determinazione viene effettuata in conformità con i requisiti della monografia della farmacopea generale "Tablet Abrasion Strength" nell'ambito del controllo del processo tecnologico di produzione delle compresse.

disintegrazione

Compresse non rivestite

Compresse non rivestite deve superare la prova di disintegrazione secondo . In assenza di altre indicazioni nella monografia o nella documentazione normativa, l'acqua viene utilizzata come mezzo liquido. Le compresse devono disintegrarsi entro 15 minuti, se non diversamente specificato nella monografia o nella documentazione normativa.

Compresse rivestite

Compresse rivestite, deve superare la prova di disintegrazione secondo . In assenza di altre indicazioni nella monografia o nella documentazione normativa, l'acqua viene utilizzata come mezzo liquido. Le compresse devono disintegrarsi entro 30 minuti, se non diversamente specificato nella monografia o nella documentazione normativa.

Per enterico compresse (rivestite)

Per enterico compresse (rivestite), se non diversamente specificato nella monografia o nella documentazione normativa, la prova di disintegrazione viene effettuata secondo le seguenti modifiche. Il test si svolge in due fasi. Una soluzione di acido cloridrico 0,1 M viene utilizzata come mezzo liquido nella prima fase.Il tempo di stabilità delle compresse in un ambiente acido può dipendere dalla loro composizione, ma non deve essere inferiore a 1 ora e superiore a 3 ore.Le compresse non dovrebbero disintegrarsi e mostrare segni di screpolatura e rammollimento. Nella seconda fase, l'acido viene sostituito con una soluzione tampone fosfato a pH 6,8. Se non ci sono altre indicazioni nella monografia o nella documentazione normativa, le compresse devono disintegrarsi in una soluzione tampone entro 1 ora.

Compresse dispersibili e compresse solubili

Compresse dispersibili e compresse solubili dovrebbe disintegrarsi entro 3 minuti. Il test viene effettuato il . Come mezzo liquido viene utilizzata acqua con una temperatura compresa tra 15 e 25 °C.

Compresse ottenute per liofilizzazione. Una compressa viene posta in un bicchiere contenente 200 ml di acqua a una temperatura compresa tra 15 e 25 °C. Il tempo di disintegrazione non deve superare i 3 minuti, se non diversamente specificato nella monografia o nella documentazione normativa. Il test viene ripetuto su altre 5 compresse. Le compresse si qualificano se tutte e 6 le compresse si sono disintegrate.

Compresse per uso orale(compresse sublinguali, buccali, per il riassorbimento). Effettuare la prova secondo i requisiti. Il tempo di disintegrazione è indicato nella monografia o nella documentazione normativa. In alcuni casi, il tempo durante il quale il tablet non deve disintegrarsi viene ulteriormente normalizzato.

Compresse vaginali

Compresse vaginali. Ad eccezione delle compresse a rilascio prolungato, il test viene eseguito secondo i requisiti. Salvo diversa indicazione nella monografia o nella documentazione normativa, il tempo di disintegrazione delle compresse non deve superare i 30 minuti.

Compresse effervescenti

Le compresse effervescenti devono disintegrarsi o dissolversi entro 5 min. Una compressa viene posta in un bicchiere contenente 200 ml di acqua a una temperatura compresa tra 15 e 25 ° C e iniziano a fuoriuscire bolle di gas. Una compressa è considerata disintegrata o disciolta se, dopo il rilascio di bolle di gas attorno ad essa o ai suoi frammenti, la compressa si dissolve o si disperde in acqua e non sono presenti agglomerati di particelle. Il test viene ripetuto su altre 5 compresse.

Scioglimento

Il test viene effettuato per confermare l'appropriato rilascio del principio o delle sostanze attive mediante uno dei metodi descritti in. Se la monografia di farmacopea o la documentazione normativa prevedono la definizione di dissoluzione, il test di disgregazione delle compresse non è obbligatorio.

Per le compresse ad azione prolungata, viene eseguito un test che conferma il rilascio ritardato del principio attivo.

Per le compresse enteriche, se non ci sono altre indicazioni nella monografia o nella documentazione normativa, viene eseguito un test che conferma il rilascio ritardato della quantità richiesta del principio attivo in conformità con.

dispersione

Il test viene effettuato per compresse dispersibili. Due compresse vengono poste in un pallone contenente 100 ml di acqua e mescolate fino a completa dispersione. Si dovrebbe formare una sospensione omogenea, passando attraverso un setaccio con apertura nominale di 710 µm.

Perdita all'essiccazione o all'acqua

La sezione viene introdotta nei casi in cui il contenuto di acqua può influenzare le proprietà del principio attivo, la stabilità del farmaco, ecc. Il test è obbligatorio per le compresse ottenute per liofilizzazione. La determinazione è effettuata in conformità con o.

Solventi organici residui

Quando viene utilizzato processo tecnologico nella produzione di compresse di solventi organici, dovrebbe essere previsto il controllo del loro contenuto residuo in conformità con i requisiti. Tasso di contenuto solvente organico somministrato in mcg/compressa, in base alla dose giornaliera massima consentita del solvente e alla dose giornaliera massima del farmaco.

Definizione di eccipienti(talco, aerosil, calcio, magnesio stearato, ecc.), il cui contenuto è normalizzato in articoli di farmacopea o documentazione normativa, viene effettuato secondo il metodo seguente.

Circa 1 g (pesato con precisione) della polvere di compresse frantumate viene trattato in un recipiente con 200 ml di acqua calda, il liquido viene filtrato attraverso un filtro senza ceneri e il recipiente viene accuratamente risciacquato con acqua. Il residuo sul filtro viene lavato più volte con acqua tiepida (10 ml cad.) fino a quando non vi sono residui visibili dopo aver evaporato una goccia di acqua di lavaggio su un vetro da orologio. Il filtro con il residuo viene essiccato, incenerito, calcinato e pesato con l'approssimazione di 0,0001 g.

Se le compresse contengono sostanze incombustibili o insolubili in acqua calda, dopo la combustione e la calcinazione, una parte delle compresse viene trattata con 30 ml di acido cloridrico diluito al 10% mediante riscaldamento, la soluzione viene filtrata e il residuo sul filtro viene lavato con acqua calda fino a quando non vi è alcuna reazione ai cloruri nell'acqua di lavaggio. Il filtro con il residuo viene essiccato, incenerito, calcinato e pesato con l'approssimazione di 0,0001 g.

Dosaggio uniforme

Le compresse devono resistere ai requisiti, salvo diversa indicazione nella monografia o nella documentazione normativa.

quantificazione

Per l'analisi viene presa una porzione pesata di compresse frantumate (almeno 20 pezzi). Se la frantumazione della compressa comportasse una degradazione del principio attivo o fosse difficile ottenere una polvere uniformemente suddivisa, il test viene effettuato sull'intera compressa o compresse. In questo caso, si consiglia di utilizzare almeno 10 compresse.

Il risultato della quantificazione può essere preso come valore medio ottenuto nel test di uniformità di dosaggio.

PACCHETTO

In conformità con i requisiti.

MARCATURA

In conformità con i requisiti. La confezione delle compresse solubili, effervescenti e dispersibili deve contenere un'avvertenza sulla necessità di pre-sciogliere le compresse prima dell'uso.

DEPOSITO

In conformità con i requisiti. Imballato per garantire stabilità fino alla data di scadenza indicata medicinale, in luogo protetto dalla luce ad una temperatura compresa tra 8 e 15°C, salvo diversa indicazione nella monografia o nella documentazione normativa.